结肠癌辅助化疗的共识与争议(2015.10)

2015结肠癌辅助化疗进展--共识与争议陈功中山大学肿瘤医院2015年10月辅助化疗的决策流程WHOWHATwho寻找需要化疗的群体预后预测指标能提供的有效治疗方案疗效预测指标辅助化疗真正获益者结肠癌辅助化疗拟解决的核心问题•哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证•I期：不化疗•II期：部分化疗，部分不化疗•III期：需要化疗•用什么做辅助化疗？－－药物和方案•氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他滨）•奥沙利铂•不能使用：伊立替康、靶向药物•辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程•术后今早开始：3周，8周•疗程：6个月结肠癌辅助化疗临床决策一览讲座内容•结肠癌辅助治疗进展：–Ⅱ期：共识与争议–Ⅲ期：区别对待？讲座内容•结肠癌辅助治疗进展：–Ⅱ期：共识与争议–Ⅲ期：区别对待？讲座内容•结肠癌辅助治疗进展：–Ⅱ期：共识与争议•辅助化疗概括•复发风险分层•化疗疗效预测–Ⅲ期：区别对待？讲座内容•结肠癌辅助治疗进展：–Ⅱ期：共识与争议•辅助化疗概括•复发风险分层•化疗疗效预测–Ⅲ期：区别对待？Ⅱ期结肠癌的化疗获益：有争议？•2004年ASCO推荐•14个试验，3732例–单纯手术：1806–辅助化疗：1926•不含QUASAR试验•Ⅱ期化疗无明显获益Benson,etal.JCO200422:3408-39QUASAR试验结果：II期结肠癌从FU化疗获益△OS3.6%(95%CI1·0–6·0)死亡风险降低20%，HR0.82(95%CI0.70–0.95;p=0.008).QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29ACCENT数据：AdjuvantColonCancerEndpoints18个随机Ⅲ期试验10个单纯手术对照1978~1999年入组20898例含QUASAR试验Sargentetal.JCO.2009.27:872-7ACCENT数据：辅助化疗的获益8年OS：FU为基础的辅助化疗vs单纯手术Ⅱ期（△5.4%）Ⅲ期（△10.3%）Sargentetal.JCO.2009.27:872-7•总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%。•不应该不加选择的常规使用辅助化疗•如何寻找需要化疗的群体？•高危患者的界定：“高危Ⅱ”•如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？–化疗疗效预测指标的研究：Ⅱ期辅助化疗概括：共识与争议讲座内容•结肠癌辅助治疗进展：–Ⅱ期：共识与争议•辅助化疗概括•复发风险分层•化疗疗效预测–Ⅲ期：区别对待？II期结肠癌:高异质群体，预后迥异•占已诊断结肠癌患者的大约四分之一•疾病谱广1–IIA:T3,N0,M0–IIB:T4a,N0,M0–IIC:T4b,N0,M0•复发转移风险不同，5年无病生存期（DFS）2–IIA:65–73%–IIB:51–60%（第六版AJCC/TNM分期）1.7thAJCCCancerStagingManual20102.Gilletal.JClinOncol2004II期结肠癌:高异质群体，预后迥异GundersonJCO2010;28(2):264-27187.579.658.490.783790102030405060708090100T3N0T4aN0T4bN0T1-2N1aT1-2N1bT1N2a5年OS（%）IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期T4患者预后差Ⅱ期结肠癌的危险度分层：临床因素•各机构对临床“高危Ⅱ期”的定义参数ASC02004NCCN2013ESMO2012T4肿瘤+++组织学分化差(3/4级)+++淋巴结数量不足131212穿孔++含局部+肠梗阻++脉管或神经浸润++切缘太近、阳性或不确定+术前CEA升高？Ⅱ期结肠癌的危险度分层：分子指标MMR/MSI的预后价值ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白表达MMR/MSI的预后价值•dMMR/MSI-H的发生率与分期相关–StageII–高达20%–StageIII–5-10%–StageIV–少于5%•dMMR/MSI-H者较少发生淋巴结转移提示dMMR/MSI是预后良好的指标MSI的预后价值:Meta分析•32个研究•7,642例患者•HazardRatio•MSI-HvsMSS•=0.65(0.59-0.71)•预后价值存在于各个分期结论：MSI是结直肠癌预后良好的标志Popatetal.JCO23(3):609-618,2005MMR/MSI的预后价值：ACCENT数据Sargent,etal.ASCO2008试验治疗方案NII期dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%总计102752%16%MMR/MSI的预后价值：ACCENT数据Sargent,etal.JClinOncol2010;28(20):3219-32265年无病生存率80%56%MSI为何与预后相关?•与那些起源于染色体不稳定途径的肿瘤相比，生物学行为具有更小的侵袭性。•瘤周淋巴细胞浸润的存在，可能有益处–局部的细胞毒性免疫效应–淋巴类应答反应了更好的宿主抵抗能力–宿主-肿瘤间的较好的免疫应答Ⅱ期结肠癌的危险度分层：基因芯片目前研究较多有如下基因芯片系统•ColoPrint•OncotypeDX•ColDx•OncodefenderColoPrint基因芯片：筛选高危II期•荷兰Agendia开发•以微阵列（microarray）为基础的诊断检查–全基因组Agilent44K寡核苷酸微阵列–含有18个基因的芯片•用于筛选早期结肠癌转移复发高危风险•全球多个验证试验的II患者资料荟萃分析ColoPrint基因芯片：筛选高危II期Ⅱ期结肠癌3-年无复发生存率的单因素分析参数HR95%CIP值ColoPrint分级高危vs低危2.91.555.390.001细胞分级高vs低级别0.920.382.250.273LN送检12是vs否0.720.351.470.365pT分期T4vsT31.450.643.270.372MSI状态MSI-HvsMSS0.420.151.180.101ASCO标准高危vs低危1.40.762.590.283NCCN标准高危vs低危1.50.812.770.200Tabernero.ASCOGI2012.#384结论：ColoPrint分级是最强的预后因素，优于目前常用的临床病理参数及指南推荐标准ColoPrint联合NCCN标准：最佳预测Tabernero.ASCOGI2012.#384ColoPrint分级和NCCN高危标准结合，则能提供最佳预测价值12基因OncotypeDX：结肠癌复发评分芯片•美国GenomicHealth开发GADD45BATP5EGPX1PGK1UBBVDAC2细胞周期相关Ki-67C-MYCMYBL2间质相关FAPINHBABGN复发基因内参基因复发评分=–0.15×间质相关基因–0.30×细胞周期相关基因+0.15×GADD45B基因O’ConnellASCO201212基因OncotypeDX：良好的预后预测价值•QUASAR试验临床验证结果–II期结肠癌，n=711参数类别HRHR95%CIP值MMR状态13%缺失vs.87%正常0.32(0.15,0.69).001T分期15%T4vs.85%T31.83(1.23,2.75)0.005肿瘤分级29%高级别vs.71%低级别0.62(0.40,0.96)0.026淋巴结检出数62%12vs.38%≥121.47(1.01,2.14)0.040脉管浸润13%阳性vs.87%阴性1.40(0.88,2.23)0.175OncotypeDX复发评分连续评分（每25个单位）1.61(1.13,2.29)0.008KerrASCO200912基因OncotypeDX：良好的预后预测价值•QUASAR临床验证结果：II期患者的不同预后亚组GrayRGetal.JCO2011;29:4611-46193年复发率复发评分：高危：41分（25.6%）中危：30～40分（30.7%）低危：30分（43.7%）0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%010203040506070T3&dMMR(11%)T4&pMMR(13%)T3&pMMR(74%)Kerretal.ASCO2009.Abstract4000.RiskofRecurrenceat3YearsRecurrenceScoreQUASAR结果:复发预测模型RS、T分期和MMR状态可以综合预测术后复发问题：T4&dMMR（～1%）？Ⅱ期结肠癌危险分层：小结•Ⅱ期结肠癌的预后迥异，包含各种异质性群体•目前可以应用的危险分层因素包括：–临床病理参数：“高危Ⅱ期”•结果最一致的是：T分期–分子标注物：MMR/MSI•所有研究结果均一致–基因芯片：ColoPrint,OncotypeDX•预测价值较高，但距离临床常规应用尚有距离（经济、方法）•基于危险分层，那些高危患者，才是最需要化疗的Ⅱ期结肠癌辅助化疗：NCCN指南推荐1.无高危因素者•不常规化疗•如化疗则单药2.高危II期•建议化疗•可考虑加奥沙利铂Ⅱ期辅助化疗：ESMO指南推荐Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516•Ⅱ期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药；•Ⅱ期，高危，70岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂•Ⅱ期，高危，70岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）讲座内容•结肠癌辅助治疗进展：–Ⅱ期：共识与争议•辅助化疗概括•复发风险分层•化疗疗效预测–Ⅲ期：区别对待？1.00.80.60.40.20.0StageII∆=3.8%高危Ⅱ期化疗DFS获益相当于Ⅲ期YearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危II期：82.3%vs74.6%HR=0.72(∆=7.7%)Andréetal.JCO2009；27:3109-160123456StageIII∆=7.5%MOSAIC试验5年DFSⅡ期的化疗获益：MOSAIC试验最终结果Tournigand,etal.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%∆=7.7%∆=8.0%∆=1.7%高危Ⅱ期的生存结果结论：高危II期能从奥沙利铂辅助化疗中得到DFS的获益MSI:5-FU辅助化疗疗效预测指标h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI：5-FU有伤害→MSS：5-FU能获益→HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86Untreated62%Treated67%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:2.80(0.98-8.97)p=0.05Untreated87%Treated72%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：MMR预测FU辅助化疗疗效dMMR状态分层的DFSⅡ期(N=102)Ⅲ(N=63)Sargent,etal.ASCO2008HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001Untr