甲状腺癌术后TSH抑制治疗机理学习

中山市人民医院普外二科黄辉Thyroid是脊椎动物非常重要的腺体，属于内分泌器官。在哺乳动物它位于颈部甲状软骨下方，气管两旁。人类的甲状腺形似蝴蝶.甲状腺（thyroidgland)甲状腺（thyroidgland)一般结构滤泡滤泡间结缔组织：壁滤泡旁细胞腔：胶质甲状腺球蛋白滤泡上皮细胞follicle含丰富的有孔毛细血管ThyroidglandThyroidGland:HormonesandIodineMetabolismBriefdescriptions甲状腺激素Thyroidhormone甲状腺腺泡上皮细胞分泌与释放胶质主要成分Thyroidhormone与含碘的甲状腺球蛋白thyroglobulin,TG甲状腺储存的特点细胞外（腺泡腔内）储存储存量大50－120d甲状腺激素的生物合成、分泌与调节1碘的摄取碘泵(sodium-iodidesymporter)摄碘率－甲状腺功能指标之一2碘的活化与雒氨酸碘化甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase,TPO)3耦联4释放5调节甲状腺素和它的前体细胞:结构&合成ThyroidhormonesynthesisSecondary---TPOTPOThyroxineanditsprecursors:Structure&SynthesisThyroidhormone&RegulationofTh药代动力学1T4血浆蛋白（主要为甲状腺结合球蛋白TBG）结合率高，99％以上。2T3作用快而强，但T1/2短（1-2d)，T4作用弱而慢，但作用时间长（T1/2,6-7d)3T4可在肝、肾、心、肌肉中在脱碘酶作用下转变成T34T3/T4可通过胎盘屏障，可经乳汁分泌药理作用⑴维持生长发育促进蛋白质的合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育Thyroidhormone促进胎儿肺脏的发育甲状腺激素缺乏儿童呆小症(cretinism)成人粘液性水肿(myxedema)呆小症身材矮小肢体粗短智力愚笨促进生长激素的产生增加生长激素的作用促进中枢神经系统和长骨的发育⑵促进代谢和产热促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多甲亢时基础代谢率升高甲低时降低（3）心血管提高机体对儿茶酚胺的反应性，提高交感－肾上腺系统的感受性GOITERppmRNA前体mRNA效应T3T3T3T3T3T4T4PBMechanismsofthyroidhormone•基因作用甲状腺激素受体•非基因作用临床应用主要用于甲状腺功能低下的替代疗法，需终生治疗1.Cretinism(呆小症)及早治疗，应在生后3个月以前给药，否则难以奏效2.Myxedema（粘液水肿）3.单纯性甲状腺肿外源给TH，抑制TSH过度分泌，缓解腺体的代偿性增生。结节常不能消失，需手术4.甲状腺癌术后的抑制和替代治疗不良反应甲亢症状老年患者和心脏病患者可发生心绞痛和心衰一经发现立即停药，用β受体阻断药对抗，停药一周后再从小剂量开始用药二、碘及碘化物①复方碘溶液Lugol’ssolution、碘化钾、碘化钠药理作用不同剂量的碘化物对甲状腺功能产生不同的作用1小剂量合成TH的原料2大剂量抑制TH的释放大剂量碘的抗甲状腺作用快而强，1－2d起效，10－15d达最大效应因腺泡内碘离子浓度达到一定程度时，细胞摄碘降低，胞内碘离子浓度下降，从而失去抑制TH合成的作用，故碘化物不能单独用于甲亢内科治疗一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。临床应用1预防甲状腺肿2甲亢的术前准备因大剂量碘抑制TSH使腺体增生的作用，使腺体缩小变韧，血管减少，利于手术的进行3甲状腺危象thyroidstormorthyroidcrisis不良反应1慢性碘中毒症状口内金属味、喉部不适、鼻窦炎、眼结膜炎、唾液分泌增多等2过敏反应严重者有喉头水肿3诱发甲状腺功能紊乱长期或过量应用碘剂可能诱发甲亢另一方面也可能诱发甲减和甲状腺肿4碘可通过胎盘屏障和经乳汁泌出②放射性碘radioiodine临床用的放射性碘为131I，其T1/2为8d药理作用利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取。131I主要产生β射线和少量γ射线，β射线射程2mm，故辐射损伤一般局限于甲状腺内，且增生细胞对射线敏感，故选择性强，起到类似部分甲状腺切除手术作用临床应用1甲状腺摄碘功能检查用其γ射线可在体外测得特点。甲亢时3h摄碘率30-50%,24h45-50%,摄碘高峰时间前移2甲亢适用于不适合手术或术后复发或对硫脲类过敏者20岁以下病人、妊娠及哺乳妇女及肾功不良者慎用使用中严格掌握剂量和注意观察不良反应3DTC手术+131I清甲+TSH抑制治疗模式使DTC的复发率和病死率明显降低。DTC概述分化型甲状腺癌在所有类型甲状腺癌中约占95%，其主要包括了甲状腺乳头状癌以及甲状腺滤泡癌。分化型甲状腺癌恶变程度相对较低，生长稍缓，故患者生存期长，死亡率低，预后相对好。为什么甲状腺癌术后的病人需要补充甲状腺素制剂1、甲状腺癌术后的病人由于手术切除了大部分或全部的甲状腺。术后多数会发生甲状腺功能减低，需要甲状腺激素制剂的替代治疗或抑制性治疗。2、甲状腺素可抑制脑垂体前叶促甲状腺激素TSH的分泌，从而对甲状腺组织的增生及癌组织的生长起到抑制作用。3、术后口服甲状腺激素对预防复发和治疗晚期甲状腺癌有一定作用。研究表明长期T4抑制性治疗可以明显改善病人的预后，是治疗甲状腺分化型癌的标准方法。TSH抑制治疗的目标TSH抑制治疗最佳目标值应满足：既能降低分化型甲状腺癌（DTC）的复发、转移率和相关死亡率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的副作用、提高生存质量，制定个体化治疗目标。TSH抑制治疗机制8.BrabantG.JClinEndocrinolMetab.2008,93:1167-1169.（-）外源性L-T4TSH癌肿（-）DTC患者的肿瘤复发危险度分层低危组符合以下全部条件者•无局部或远处转移•所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除•肿瘤没有侵犯周围组织•肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯•如果该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取中危组符合以下任一条件者•初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯•有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发现有异常放射性摄取•肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者•肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官•肿瘤未能完整切除，术中有残留•伴有远处转移•全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高•有甲状腺癌家族史TSH抑制治疗的副作用风险分层低危组符合下述所有情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素中危组符合下述任一情况：（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减少（8）存在OP的危险因素高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病L-T4起始剂量*甲状腺已完全清除者L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，L-T4应当清晨空腹顿服。推荐2-28推荐级别：B患者L-T4起始剂量年轻患者1.5～2.5μg/kg/d*50岁以上患者无冠心病及其倾向者50μg/d*有冠心病或其他高危因素12.5～25μg/d*其他方法：按照体重计算按瘦体重计算按照体重结合年龄计算按照治疗前TSH浓度计算的方法TSH抑制治疗的不良反应：亚临床功能甲亢易疲劳、上肢肌力降低、腹泻、呕吐、神经系统兴奋症状、多汗、潮红、体重减轻.骨质疏松：由于长期亚临床甲亢是绝经后女性骨质疏松症的危险因素，因此绝经后DTC患者在TSH抑制治疗期间，应接受骨质疏松症初级预防：确保钙摄入1000mg/d，补充维生素D400-800U（10-20ug）/d。.心血管系统疾病.糖脂代谢异常Conclusion:TSH抑制治疗已经是DTC术后管理的重要组成部分，但TSH抑制治疗带来的亚临床甲状腺功能亢进及不良反应，越来越受人们关注。规范的服药指导、定期检验甲状腺功能、动态评估患者的心血管因素、个体化治疗及正确的计算L．T4剂量对预防SCH及不良反应、改善DTC预后、提高患者的生活质量及健康相关的生命质量十分重要。