甲状腺相关性眼病

甲状腺相关性眼病（TAO）杨雪阳2018-3-23定义甲状腺相关性眼病(thyroidassociatedophthalmopathy，TAO)又名内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病，多发生于Graves病，又称之为Graves眼病（Graves’Ophthalmopathy，GO），约占TAO患者的90%，亦可见于桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能正常者。约占眼眶疾病的20%。流行病学Sweden数据Graves甲亢年发病率：210/1000000男女比例:1:3.9高峰年龄：40-60岁GO年发病率：42.2/1000000占甲亢患者的20.1%流行病学Denmark数据中度以上GO年发病率：16.1/1000000男女比例:1:5高峰年龄：40-60岁中度以上GO患病率：4.9%（GO/GH）Italy数据：中度以上GO患病率：6.1%（GO/GH）病因与发病机制1、细胞免疫2、体液免疫3、遗传因素4、环境因素致病性抗原TSHR：眼眶成纤维细胞表面过表达；TRAb与CAS正相关。IGF-1R：参与TAO的发病；GD患者体内可检测到抗IGF-1R抗体；抗体的激活启动了眼眶成纤维细胞的信号转导；IGF-1R与TSHR之间也存在相互作用。环境因素甲功异常吸烟治疗方案甲状腺功能异常1、口服药物维持甲功稳定有利于GO眼病症状的改善2、GO的发生可能与未被控制的甲减有关；3、未及时纠正放射性碘131治疗后所致甲减，可能增加了GO的发生风险。吸烟1、与不合并眼病的甲亢患者相比，GO患者中，吸烟者数目更多；2、吸烟者GO眼病的严重程度更重；3、针对放射性碘131治疗的患者，吸烟促进GO的发生和发展；4、吸烟影响接受免疫抑制治疗GO患者的治疗效果；5、回顾性研究显示戒烟可降低GO的患病风险。治疗方案1、抗甲状腺药物否2、放射性碘131是，但是激素预防治疗有效3、手术否是否影响GO的发生或发展临床表现GO严重程度评估（1956）GO严重程度评估（2008）轻度GO具备以下一项或多项表现：1、轻度眼睑挛缩（＜2mm）；2、轻度软组织受累；3、眼球突出度在正常上限的3mm以内（同种族同性别）4、没有或只有间歇性复视5、润滑剂治疗有效的角膜暴露GO严重程度评估中重度GO具备以下一项或多项表现：1、眼睑挛缩＞2mm；2、中重度软组织受累；3、眼球突出度正常上限＞3mm（同种族同性别）4、间歇或持续性性复视GO严重程度评估极重度GO（威胁视力）：合并视神经病变或角膜暴露临床活动度评分CAS（1989）1、自发性球后疼痛8、与上一次就诊相比视力下降一行2、眼球运动时疼痛9、突眼度增加2mm3、眼睑发红10、眼球在任意方向活动减少5°4、结膜发红5、眼睑水肿6、结膜水肿7、泪阜肿胀GO-QOL特异性生活质量问卷指南推荐使用GO-QoL来评价眼病对于患者生活质量以及心理健康的影响SUBSCALE:VISUALFUNCTIONING(VF)Duringthepastweek,towhatextendwereyoulimitedincarryingoutthefollowingactivities,becauseofyourthyroideyedisease?在过去的一周中，由于甲状腺眼病的存在，你在做以下活动的时候收到何种程度的限制？Yes,Yes,No,notseriouslyalittleatall(1point)(2points)(3points)1)Bicycling骑自行车���(neverlearnedtorideabike)2)Driving驾驶���(nodriver´slicence)3)Movingaroundthehouse在房间里走动���4)Walkingoutdoors户外行走���GO-QOL5)Reading阅读���6)WatchingTV看电视���7)Hobbyorpastime,e.g......................业余爱好���8)Duringthepastweek,didyoufeelhinderedfromsomethingthatyouwantedtodobecauseofyourthyroideyedisease?在过去的一周里，因为眼病，你是否感觉到一些事情做起来有阻碍？SUBSCALE:APPEARANCE(AP)Thefollowingquestionsdealwithyourthyroideyediseaseingeneral:Yes,veryYes,No,notmuchalittleatall(1point)(2points)(3points)9)Doyoufeelthatyourappearancehaschangedbecauseofyourthyroideyedisease?你是否感觉到你的外表发生改变？��10)Doyoufeelthatyouarestaredatinthestreetsbecauseofyourthyroideyedisease?你是否感觉到在大街上被盯着看？���11)Doyoufeelthatpeoplereactunpleasentlybecauseofyourthyroideyedisease?你是否感觉到人们表现得不够友好？�����12)Doyoufeelthatyourthyroideyediseasehasaninfluenceonyourself-confidence?你是否觉得眼病影响到了你的自信心？13)Doyoufeelsociallyisolatedbecauseofyourthyroideyedisease?你是否感觉到被社会孤立？���14)Doyoufeelthatyourthyroideyediseasehasaninfluenceonmakingfriends?你是否感觉到眼病对于交朋友产生不利影响？���15)Doyoufeelthatyouappearlessoftenonphotosthanbeforeyouhadyourthyroideyedisease?你是否感觉到与之前相比，自己很少上相了？���16)Doyoutrytomaskchangesinappearancecausedbyyourthyroideyedisease?你是否试图掩盖眼病对于外貌造成的改变？���实验室检查1、甲状腺功能及甲状腺自身抗体（TRAb/TPOAb/TgAb）；2、眼眶超声/CT/MRI，MRI可辅助判断疾病活动性；3、其他眼科相关检查，如眼球突出度（Hertel突眼度计）、视力、视野、眼压等。诊断标准1995年Bartley标准：1、存在眼睑挛缩：合并以下情况之一a、甲状腺功能异常b、眼球突出（＞20mm，或双侧相差＞2mm）c、眼外肌受累d、视神经功能障碍诊断标准2、不存在眼睑挛缩：须甲状腺功能异常，且合并以下情况之一a、眼球突出（＞20mm，或双侧相差＞2mm）b、眼外肌受累c、视神经功能障碍还需排除其他疾病引起的类似症状或体征。鉴别诊断1、眼眶炎性假瘤2、眼眶肌炎3、眶脑膜瘤4、眼眶转移瘤治疗1、一般治疗2、轻度GO3、中重度GO4、极重度GO一般治疗1、局部治疗：人工泪液、眼用凝胶或软膏2、戒烟3、维持甲状腺功能稳定4、其他：玻璃酸钠滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液、阿米洛利等。轻度GO1、观察性等待2、补硒治疗6月a.改善眼部症状b.提高生活质量c.预防眼病进展中重度GO糖皮质激素静脉冲击治疗激素冲击方案：每周1次方案:第1-6周，甲泼尼龙500mg静滴qw；第7-12周，甲泼尼龙250mg静滴qw；连续3天方案：前2周，甲泼尼龙500mg静滴qd×3天；后2周，甲泼尼龙250mg静滴qd×3天。糖皮质激素静脉冲击治疗激素冲击方案：连续12周（7.5g）:第1-6周，甲泼尼龙750mg静滴qw；第7-12周，甲泼尼龙500mg静滴qw；—针对部分病情相对较重的患者。糖皮质激素静脉冲击治疗治疗疗程：不超过12周治疗剂量：累积剂量＜8.0g预测治疗反应：治疗前2周中止治疗：监测不良反应、评价疗效，不良反应超过获益反应率：70-80%（RCT）激素冲击治疗禁忌症及注意事项1.新近感染肝炎病毒2.严重的肝功能异常3.严重的心血管病症4.未控制的高血压5.心理疾病6.未充分控制的糖尿病在治疗过程中，需每月监测血糖、血压及肝脏转氨酶指标；使用PPI抑制剂预防消化性溃疡，对于骨质疏松高危人群需要给予骨骼保护。糖皮质激素治疗副作用1.医源性库欣综合征2.诱发或加重感染3.诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔4.高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成5.高脂血症，尤其是高甘油三酯血症6.肌无力（低钾血症）、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓7.激素性青光眼、激素性白内障8.精神症状，严重时可诱发精神失常、癫痫发作9.儿童长期应用影响生长发育—《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》禁忌症或不适应症1.对糖皮质激素类药物过敏；2.严重精神病史；3.癫痫；4.活动性消化性溃疡；5.新近胃肠吻合术后；6.骨折；7.创伤修复期；8.单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；9.严重高血压；10.严重糖尿病；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活动性肺结核；13.较严重的骨质疏松；14.妊娠初期及产褥期；15.寻常型银屑病。—《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》疗效判定标准显效：a.眼胀、异物感、畏光、流泪、灼痛等眼部症状基本消失;b.眶周水肿及结膜充血水肿明显消退;c.眼睑挛缩及眼球运动障碍基本恢复正常;d.突眼度缩小2mm者；疗效判定标准有效：治疗后眼部症状、眼征及突眼度检测均有好转但未达到上述标准者；无效：治疗前后眼部症状、眼征及突眼度检测均无明显改善甚至加重者。二线治疗1、第二疗程激素冲击治疗2、球后放疗＋口服激素3、环孢素+口服激素4、利妥昔单抗5、观察性等待其他治疗1、眶周注射曲安奈德—缓解复视症状及眼外肌肿胀2、结膜下注射曲安奈德—缓解眼睑肿胀、眼睑挛缩3、硫唑嘌呤、腈美克松、生长抑素类似物—疗效不肯定4、免疫球蛋白静脉冲击—疗效与口服激素相仿5、棱镜—矫正复视6、肉毒素—眼睑挛缩、眼睑闭合不全99mTc-亚甲基二磷酸盐（云克)药理学作用：①低价态的Tc通过电子得失清除自由基及免疫复合物，保护体内超氧化物歧化酶活性，阻止自由基对人体的破坏，从而发挥调节免疫的作用；②可以抑制前列腺素E和组胺等免疫因子的释放，从而抑制眶周组织的炎性反应，起到抗炎作用；③抑制肿瘤坏死因子等炎性细胞因子，从而使糖胺聚糖生成减少，球后炎症减轻。云克与激素冲击联合对照组：单纯激素冲击+口服激素4月实验组：激素冲击+云克+口服激素1月—中国老年学杂志，2015云克与口服激素对照—[J].中国基层医药.2017云克与口服激素对照抗肿瘤坏死因子α制剂—[J].江苏医药.2016抗肿瘤坏死因子α制剂抗肿瘤坏死因子α制剂抗IGF-1R制剂多中心双盲随机空白对照研究实验组：Teprotumumab静脉注射每3周1次，共8次中重度活动性GOn=88观察指标：治疗反应率（CAS下降≥2分，眼球突出度减少2mm以上）、GO-QOL、不良反应TeprotumumabforThyroid-AssociatedOphthalmopathy.NEJM.2017实验结果治疗反应率：实验组：29/4269%对照组：9/4520%药物不良反应：实验组中1例糖尿病患者出现高血糖，但通过调整降糖方案，血糖水平控制良好。极重度GO1、严重角膜暴露者：药物或手术治疗；角膜穿孔者，紧急手术治疗；2、DON:超大剂量激素静脉冲击治疗：500-1000mg甲泼尼龙静滴连续3天，或隔日冲击；可重复1周，如第二周仍无改善，紧急眼眶减压术。康复性手术1、眼眶减压手术2、眼睑手术3、斜视手术要求：1、眼病影响患者视功能或者QoL；2、眼病非活动期，稳定半年以上。谢谢！