抗血小板药和抗凝药的临床合理应用

抗血小板药和抗凝药的临床合理应用血栓形成有三个主要因素：•血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）•血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）•血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）血管壁血液成分血流改变动脉血栓疾病预防和治疗—合理应用抗血小板药物建议动脉粥样硬化血栓病—世界上首位死亡原因动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区人类可以伴动脉粥样硬化而生存，但却会因动脉粥样硬化血栓形成而死亡。动脉粥样硬化与血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓动脉粥样硬化血栓形成和微循环Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.Circulation1995;92:657–71.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞动脉粥样硬化血栓形成——全身性和进展性疾病改编自LibbyP.Circulation.2001;104:365-372动脉硬化稳定性心绞痛//间歇性跛行不稳定性心绞痛MI缺血性脑卒中/TIA严重腿部缺血间歇性跛行CV死亡ACS血栓形成动脉粥样硬化血栓形成—具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性中风/TIA危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现•一过性缺血发作•缺血性中风•心绞痛（稳定性、不稳定性）•心肌梗死•间歇性跛行•急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死ACS中的新术语CannonCP.JThrombThrombolysis.1995;2:205-218.抗血栓形成治疗稳定性心绞痛不稳定性心绞痛非Q-波MI溶栓剂直接PCIQ-波MI分－小时天－周STEMIUA/NSTEMI动脉粥样硬化血栓形成新术语老术语斑块破裂血栓形成动脉粥样硬化斑块及其表面损伤血管内膜下基底胶原纤维暴露血小板活化、黏附、聚集反应激活凝血系统血栓形成•日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用•抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂血管内皮损伤激活血小板激活凝血系统血栓形成血栓形成血小板在血栓形成中的作用：血小板聚集•第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集•第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓•已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤，•激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，•同时血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。•血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。血管内皮损伤血小板凝血酶系统内源性5-HT多巴胺肾上腺素内源性ADP释放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb））血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成复合物（GPIIb/IIIa）纤维蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶原纤维血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯酸TXA2血栓形成血管收缩–）激活VWF血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点凝血酶血小板抗血小板药物•血栓素A2抑制剂–乙酰水杨酸(ASA)•磷酸二酯酶抑制剂–潘生丁–西洛他唑•ADP-受体拮抗剂–氯吡格雷（波立维）–噻氯匹定（抵克力得）•血小板纤维蛋白原受体拮抗剂–糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等阿司匹林(Aspirin)药理作用血栓素A2抑制剂抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。•用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁•药理作用：磷酸二酯酶抑制剂抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性PGI2而起作用。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应。•用法：25—100gTid培达（西洛他唑）（磷酸二酯酶抑制剂）•抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚•药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；•比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用•能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用•减少冠脉介入治疗后的再狭窄率•使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张•增加末梢动脉的血流量•用法：50mgBid噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)ADP-受体拮抗剂•药理作用：①ADP诱导——血小板膜上GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓——血小板聚集↓（一）ADP介导②血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤（—）维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集③降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力——血小板聚集ADP亚型受体介导(抑制)④ADP腺苷环化酶（AC）cAMP血小板聚集•用法：力抗栓0.25Bid氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）ADP-受体拮抗剂•噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。•药理作用：1.抑制ADP受体——纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量——对激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集•通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程波立维阻断ADP受体ADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板波立维的药理学•吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响•代谢:快速肝脏代谢•半衰期:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10天)•排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便•标准剂量:75mg每天一次•负荷剂量300mg能快速起作用–3小时内提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立维的药理学•波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;•在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持•当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制%血小板聚集噻氯匹定负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(小时)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*与氯吡格雷75mg比较，*p0.002(n=20/组)*****健康志愿者GPIIb/IIIa单克隆抗体血小板纤维蛋白受体拮抗体药理作用特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵塞时间。对心率、血压及血小板没有明显影响。可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率。血小板纤维蛋白受体拮抗体（CTE3Fab，商品名Reopro）Abciximab–Tirofiban、–RGD多肽IntegrelinEptifibatideLamifiban结论•所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗•广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件:–急性脑卒中和急性心肌梗死(MI)–先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死–冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰)–外周动脉疾病(如间歇跛行)–栓塞高危(如房颤)–其他高度危险因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.结论•长期使用低剂量阿司匹林(75–150mg/天)与较高剂量的阿司匹林一样有效1•ADP受体拮抗剂（波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2•在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物(如氯吡格雷*或一种GPIIb/IIa拮抗剂)带来额外的更多获益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.静脉血栓栓塞性疾病预防和治疗----抗凝药物的合理进展深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)►肺栓塞(PulmonaryEmboliPE)是指血栓移动至肺动脉,减少或阻断血流的一种严重临床病症，有较高的病死率►栓塞肺动脉的栓子75%～90%来源于下肢深静脉和盆腔静脉丛内的血栓►深静脉血栓(DVT)是指在下肢静脉、腹股沟或上肢远端静脉形成血栓DVT的自然病程►未经治疗的近端DVT1/3至2/3的患者可发生临床PE另外1/3的患者可发生亚临床PE在数天至数周内，未经治疗的PE可复发►静脉炎后综合征(10-30%的DVT)与慢性静脉功能不全相关的疼痛、水肿、皮肤变色、以及溃疡VTE：一种威胁生命的疾病PE死亡人数11%患者2周内死亡†17%患者3个月内死亡†死亡病例中45%死于PE†复发性PE8%PE患者于3个月之内复发34%复发病例于2个月之内死亡47%复发病例于3个月之内死亡GoldhaberSZ,etal.Lancet1999;353:1386–1389.01020304050607080904026810121416从诊断日起(天)*excludesPEfirstrecognisedatnecropsy†includesPEfirstrecognisedatnecropsy急性PE之后的累积死亡率VTE“无声的杀手”尸体解剖：医院死亡者10-25%与PE有关1住院患者大约1%死于PE190%以上PE患者血栓来源于DVT280%PE患者无起病临床症状32/3PE死亡在1-2小时内发生3是否亚洲VTE发病率低?VTE前瞻性登记研究ProspectiveRegistryOnVenous—ThromboembolicEvents(PROVE)EligiblepatientsbyCountry-TotalTota