神经内科糖皮质激素的规范使用

神经内科糖皮质激素的规范使用糖皮质激素简介常用糖皮质激素对比神经系统疾病的激素治疗三个问题糖皮质激素简介糖皮质激素（glucocorticoid，GCS）是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇（cortisol），具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识，GC作用机理糖皮质激素＋细胞内GC受体(GR)细胞核与DNA结合激活mRNA影响蛋白合成各种生物效应生理作用1.糖代谢：加速糖原异生降低外周组织对G、S的摄取和利用2.蛋白质代谢：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合负氮平衡血糖↑3.脂代谢：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。4.水、盐代谢：长期大量用可致水钠，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。药理作用1.抗炎作用：非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2)后期：抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。3机理：(1)抑制炎症细胞功能：①抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走②抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应③抑制粘附分子及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集④促进炎症细胞的凋亡(2)抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类炎性介质合成同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达→↓相关介质的产生。(3)抑制炎症效应：①稳定溶酶体膜—↓释放；②↑血管对儿茶酚的敏感性—↑张力↓通透性；③抑制NOS活性，NO生成↓；作用复杂，认为与以下因素有关：1)↓血管通透性；2)稳定溶酶体膜；3)炎症过程中的酶系统；4)N、单核C、巨噬C的聚集；5)磷酯酶A2的活性；6)阻塞膜孔；7)DNA合成；8)细胞因子的产生与释放；9)诱导ACE降解缓激肽；10)NOS活性，NO生成↓；2.抗免疫作用：–作用于免疫过程中多个环节–小剂量抑制细胞免疫–大剂量干扰体液免疫特点：–抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原–抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞–破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓4.其他功能系统的作用血液系统RBCHb↑pt↑纤维蛋白原的浓度N↑(但功能↓)L↓、M、E↓心血管系统儿茶酚、ATⅡ敏感性↑神经系统兴奋性↑：焦虑、抑郁、躁狂↓致癫痫阈值，诱导发作消化系统↑胃酸、胃蛋白酶分泌诱发或加重溃疡骨骼、肌肉系统抑制成骨细胞，↑破骨细胞数量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。生长发育生长迟缓等临床应用1.替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全。2.严重急性感染：伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。带状疱疹等一般病毒感染不用。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。3.防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病：1)自身免疫性疾病2)器官移植排斥反应3)过敏性疾病一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。5.休克：早、短、大量突击应用1)中毒性：足量有效抗菌药合用；2)过敏性：首选Adr；3)低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；4)心源性：针对病因治疗。6.血液病：儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒C减少症、pt减少症，过敏性紫癜、易复发7.局部应用接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等；肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。给药原则•冲击疗法可以突然停药；•短、中程疗法可分为治疗和减量阶段；•长程疗法分治疗、减量和维持三阶段。长期使用的基本原则1选用生物半衰期短的GC2选择能1天1次使用的激素3选择可以转换成ADT疗法的激素剂量4剂量递减原则：10-15%/5-7天ADT疗法：隔日疗法是一种服用皮质类固醇的方法，即指在隔日早晨一次性给予两天的皮质类固醇总量。采用这种治疗方法旨在为需要长期服药的患者提供皮质激素的治疗作用，同时减少某些不良反应，例如对垂体－肾上腺皮质轴的抑制、类柯兴氏综合症、皮质激素撤药症状和对儿童生长的抑制。常用糖皮质激素对比泼尼松Prednisone别名：泼尼松、强的松、去氢可的松中效肾上腺皮质激素类药物。该品须在肝内将ll位酮基还原为ll-羟基，转化为泼尼松龙方显药理活性。主要用于过敏性与炎症性疾病。由于该品潴钠作用较弱，故一般不用作肾上腺皮质功能减退的替代治疗。地塞米松Dexamethasone别名：德沙美松；氟甲强的松龙；长效糖皮质激素。该品血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物为低。该品0.75mg的抗炎活性相当于5mg泼尼松。氢化可的松Hydrocortisone别名：皮质醇;氢可的松;氢化肾上腺皮质激素;氢化泼尼松龙;肾上腺皮质功能减退的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、自身免疫性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等。甲强龙Methylprednisolone别名：丁二酸钠-6甲强的松龙；琥珀甲强龙；甲泼尼龙；甲氢泼尼松琥珀酸钠主要用于器官移植排异反应、免疫综合征，（抑制免疫作用），亦可用于急性肾上腺皮质功能不全、手术休克等。氢可强的松甲强龙地米分类短效中效中效长效等效剂量(mg)20540.75抗炎强度14525GR亲和力10051190540盐皮质作用2+1+00血浆半衰期(m)9060180200生物半衰期(h)8-1212-3612-3636-72HPA抑制(d)1.25-1.51.25-1.51.25-1.52.75轴抑制强度14550CBG结合100611白蛋白结合1006874100甲强龙是最适于冲击治疗的GCHPA轴抑制作用弱；水溶性强，能达到血浆高浓度，快速控制症状；生物半衰期短，无药物蓄积；盐皮质激素作用弱，安全性好。GC治疗绝对禁忌症1.既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应;2.全身性霉菌感染;3.水痘。GC治疗相对禁忌症糖尿病结核消化性溃疡肾上腺皮质功能亢进不能控制的高血压严重精神病和EP心功能不全银屑病妊娠不良反应长期大剂量应用引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进消化系统并发症诱发或加重感染诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TB心血管系统并发症骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等癫痫或精神病史者禁用或慎用影响副作用的频度和强度的因素GC的种类GC的剂量治疗时限每天使用的频度GC副作用的预防1监测血糖。2低盐、低脂、低糖、高蛋白饮食。3补充维生素D、钙、钾，同化激素。4（他汀类）降脂药。5微循环改善剂。6尽可能低剂量，中效，8Am服。7避免促胃酸分泌和损伤胃粘膜药物。GC疗效差异的原因1疾病的种类：MG佳，MS次，GBS差2疾病的分型：如MS之R-R型佳，P-P型差3疾病的病程：初次、早治佳，复发、晚治差。4患者GR的类型。5合并症或并发症。6GC不敏感综合征。神经系统疾病的激素治疗1AIDP血浆交换早期（发病后2周内）应用血浆交换可缩短恢复时间，10%患者病情减轻后又加重。大剂量免疫球蛋白(IVIG)常用剂量0.4/kg/d，连用5天。停用IVIG后易复发。激素:无效糖皮质激素–强的松：60-100mg/d，应用2-4周后或临床开始好转逐渐减量，直至停药。治疗到7周才有明显疗效。95%患者治疗有效，70%患者停药后复发。–甲基强的松龙：1g/d，静滴5天；然后间断性静滴每周或每月一次，每次1g。2CIDP大剂量免疫球蛋白(IVIG)IVIG剂量为0.4g/d，每周1-2次，连用8周以上。可使病情迅速稳定及改善，但易复发。80%患者有效。缺点为费用高，可能发生的严重并发症。血浆交换疗效与大剂量免疫球蛋白相似。硫唑嘌呤剂量为2-3mg/kg/d。与激素合用可加速激素的减量。环孢菌素A5mg/kg/d，分两次口服,然后减量到最小有效量。氨甲喋呤剂量为7.5-25mg周末口服。环磷酰胺剂量为3-5mg/kg/d，每月冲击治疗6天。3MS糖皮质激素（具有循证医学证据的治疗药物）：激素治疗的原则为大剂量，短疗程，不主张小剂量长时间应用激素。适用于MS的糖皮质激素为甲基泼尼松龙。《中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和治疗专家共识》激素治疗的方法：常规用法为从1g/d开始，静脉滴注3~4h，共3d；然后剂量减半并改用口服，每3天减半量，每个剂量用3d，直至减完，一般28d减完。另外一种情况是：如果第1次大剂量3d甚至5d后缓解仍不满意。那么过3d或5d后可以再用1次1g/d，用3d~5d。对于急性脱髓鞘的MS患者可以静脉给予甲泼尼龙3至5天治疗（A）。对于神经功能缺损严重且对激素治疗反应不佳的患者可以考虑在发病后的2-3周内给予持续5到7天的血浆置换治疗（C）。MultipleSclerosisPracticeGuidelines2012-2013甲泼尼龙：显效比较快，作用较持久，对于促进急性期发作的恢复优于促肾上腺皮质激素和其他糖皮质激素，可作为首选药物。用法：500~1000mg/d，静脉注射3~5天，以后每3-5天减半量，直至60mg时改用泼尼松口服，并根据病情逐渐减量，直至停用。也可以用甲泼尼龙冲击疗法：500~l000m/d，静脉注射3-5天，以后每日服泼尼松60mg，在2~4周内减量直至停用。《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》激素治疗有效率较高，对MS急性期的有效率大概在80%左右。一般来说，急性发作明显时用激素效果较好，发作不明显效果反而不明显。激素的起效时间一般24~72h，通常24h可见效，患者用药后很快感到好转，诱发电位和MRI也能看到不同程度的好转。因此，对激素的短期疗效基本认可，但对于它的长期疗效，尚无肯定结论，但副反应仍是增多，因此一般不主张对MS患者长期应用激素。4NMONMO所致的功能障碍与每次发作有关，所以每次复发均需要尽快采用大剂量糖皮质激素(以下简称激素)治疗，然后缓慢减量。但部分NMO患者对大剂量激治疗无效或疗效有限。在考虑升级治疗前可再次给予1个疗程尝试。推荐的一线疗法：甲泼尼松龙1000mg／d。连续静脉注射，共3～5d，然后口服泼尼松减量。在激素无效的患者尽早采取血浆置换作为升级疗法。欧洲神经病学联盟关于视神经脊髓炎诊治的指南EFNSguidelinesondiagnosisandmanagementofneuromyelitisoptica20105ADEMIVMP1000mg/d，3-5d，MP48-60mg/d口服，12天后渐减。不理想可加化疗药。6MG1）首选胸腺切除2）肾上腺皮质激素冲击疗法：适用于住院危重病例，甲强龙500-1000mg/d，3-5d。3)中剂量冲击、小剂每维持疗法：稳定完全缓解1～2年以上者原则上逐渐停用泼尼松。不良反应：糖尿病、胃穿孔、胃出血、高血压等。有研究证实，肾上腺皮质激素是胸腺细胞凋亡的诱导剂，能在体内、体外诱导胸腺细胞凋亡。7Lambert-EatonSyndrome症状较重者除治疗原发肿瘤、ACEI和促释放药（盐酸胍，氨基吡啶）外，应给予GC（MP80mg/d）和血浆置换治疗等，患者症状可有一定缓解。8Takayasu大动脉炎的内科治疗以糖皮质激素为主，其疗效与开始治疗的时机有关。糖皮质激素可以有效地降低血沉及减轻炎症反应。约半数的患者通过糖皮质激素治疗获益。MP48mg/d,6-8周后逐渐减量。9Encephaledema分类：血管源性脑水肿：继发于血脑屏障的破坏，因脑血管通透性增加所致。细胞毒性脑水肿：钠泵的失效，Na+