透析患者贫血的防治

透析患者肾性贫血的诊断和治疗上海中医药大学附属龙华医院肾内科罗健华主要内容贫血是怎么回事？何为肾性贫血？如何诊断？贫血有什么危害?肾脏病患者尤其是透析患者如何进行贫血筛查？多久进行一次检查？应检测什么？有哪些原因可导致肾性贫血？如何治疗肾性贫血?肾性贫血的诊断贫血的定义指血Hb低于正常最低值。贫血诊断标准的比较（海拔不高于1500米）：成人男性(g/L)成人女性(g/L)DOQI2006(NHANESIII)135120DOQI2000120,HCT37%绝经前110,后120EBPG2004130,70岁以上120115KDIGO130120WHO130120,孕妇110KDIGO：改善全球肾脏病预后组织；EBPG：欧洲最佳血液透析实践指南；DOQI：肾脏病生存质量指导。肾性贫血主要是由于缺乏促红细胞生成素而引起；此外血浆中尿毒症毒素会干扰骨髓造血或者破坏红细胞的正常生命周期，也会引起贫血。肾性贫血的定义：红骨髓EPO产生不足肾性贫血肾功能衰竭红细胞生成减少肾性贫血•慢性肾脏病（CKD）的各个阶段均可以出现，CKD晚期发生率更高。•病理生理紊乱--→生活质量、生存率高动力状态（心血管系统）组织缺氧CKD贫血的原因主要原因:内源性促红素产生不足缺铁：在CKD中很普遍，血液透析患者尤甚失血（胃肠道、常规抽血检查、血液管路和滤器）红细胞寿命缩短其它:炎症或感染，继发甲旁亢，铝中毒，合并症（肿瘤、AIDS等）、药物（ACEI、ARB等）CKD贫血的特点贫血的严重程度和肾功能相关：(1)对于一般人群,多在GFR＜60ml/min/1.73m2时出现Hb明显下降,且GFR降低贫血的发生率和严重程度增加；(2)对于随诊的CKD患者,在CKD早期贫血的发生率并不低；(3)与非糖尿病患者比，糖尿病患者中贫血出现更早、发病率更高、更严重。(4)小管间质损害严重的患者，贫血发生更早且严重。CKD患者贫血的评估初步评估应该在使用促红素前进行评估的目的：除外其它原因引起的贫血，尤其患者在肾功能及原发病与贫血程度不相匹配时评估项目包括：体格检查、实验室检查皮肤粘膜舌乳头淋巴结骨压痛毛发指甲牙龈肝脾实验室检查全血细胞计数：铁状态指标：血红蛋白(Hb)、RBC指标（MCV、MCH、MCHC）、白细胞和血小板计数一系减少或二系以上减少，细胞大小，形态，异常细胞血清铁蛋白（SF）：－反映铁储备转铁蛋白饱和度：－反映可利用铁的充分性血清铁及低色素性红细胞比率VitB12，叶酸网织红细胞（RET）绝对计数其他检查项目◆肝肾功能，电解质◆尿常规、粪常规◆溶血性贫血相关检查◆珠蛋白◆免疫球蛋白◆淋巴结活检或穿刺◆特殊部位的活检或穿刺◆出凝血检查◆PAIgG，PAIgA，PAC3◆流式细胞仪，CD系列，CD59，CD55◆X线，B超，CT◆染色体检查◆分子生物学检查◆骨髓：增生程度，粒红比例，细胞形态，异常细胞，组织化学染色，铁染色肾性贫血的危害1、一般表现：Hb下降→缺氧→苍白、乏力、头晕2、系统表现：消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、腹泻腹胀或便秘等呼吸循环系统：由于缺氧，可有代偿性呼吸、心率加快，活动或哭闹后更明显，严重者可出现全心扩大、心脏杂音甚至心力衰竭免疫功能降低：易患各种感染。T淋巴细胞功能减弱及粒细胞杀菌能力降低神经系统：烦躁不安或萎靡不振，注意力、记忆力减退造血系统：因贫血引起骨髓外造血增加，可发生肝、脾、淋巴结增大贫血的危害严重影响了患者的生活质量并加快肾病进展和肾功能恶化及时纠正贫血可以预防或改善上述危害，减缓肾病进展。对于肾性贫血应当及早发现并予以积极治疗。如何消除贫血的不利影响肾性贫血的检测频率？临床提示贫血或原有贫血加重时慢性肾病（未透析）早期：至少每年检测一次中期：至少每年检测两次晚期：至少每三个月检测一次慢性肾病（已透析）腹膜透析：至少每三个月检测一次血液透析：至少每月检测一次全血细胞计数(CBC)：应包括Hb浓度，红细胞计数，白细胞计数和分类，血小板计数网织红细胞计数血清铁、血清铁蛋白水平血清转铁蛋白饱和度（TSAT)血清维生素B12和叶酸水平CKD患者贫血的常规检测内容肾性贫血的治疗促红素的作用多能干细胞髓系干细胞红系祖母细胞淋巴系干细胞巨核细胞集落形成单位红系爆式形成单位红系集落形成单位原红母细胞成熟红细胞EpoEpo促红素的产生部位•90%以上由肾皮质小管间质成纤维样细胞分泌•少量由肝细胞和贮脂细胞分泌肾性贫血治疗的重要里程碑——rHuEPO的临床应用EPO是一种糖蛋白超过90%由肾脏产生促进骨髓中RBC系增殖、分化、成熟和释放1950年由Reissmann首次在循环血中发现1957年Jacobson等首次发现EPO产生于肾脏1983年，Lin等分离并克隆出EPO基因1985年，Powell等重组人红细胞生成素获得成功并用于临床研究1989年，大量的重组人红细胞生成素开始用于临床治疗肾性贫血肾性贫血治疗的重要里程碑——rHuEPO的临床应用国产促红细胞生成素价格低廉，性能稳定目前常用的国产促红细胞生成素：益比奥、环尔博、济脉欣等。Hb≧10.0g/dl的成人非透析患者，不建议开始促红素治疗。Hb10.0g/dl(100g/l)的成人非透析患者，建议需根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状，个体化决定是否开始ESA治疗何时开始促红素治疗？晚期慢性肾病患者，为避免Hb跌至9.0g/dl以下，建议Hb在9.0-10.0g/dl之间时开始使用促红素治疗。Hb高于10.0g/dl时开始ESA治疗能改善部分患者的生活质量，所以需要个体化的治疗。何时开始促红素治疗？初始促红素治疗前，应处理各种导致贫血的可纠正原因(包括铁缺乏和炎症状态)。促红素治疗时不建议Hb130g/L。以下患者应用应用促红素治疗时应提高警惕慢性肾病合并活动性恶性肿瘤患者，尤其是预期能被治愈的肿瘤患者既往有恶性肿瘤史的患者既往有中风史促红素治疗时应注意什么？推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定促红素初始治疗剂量。推荐根据患者Hb浓度、Hb浓度变化值、目前促红素剂量和临床情况调节促红素给药剂量。必需下调Hb浓度时，建议减少促红素剂量而非抑制其作用。以下情况需重新评估促红素剂量：患者存在促红素相关副作用患者合并急性或进展性疾病，可能导致促红素反应低下血液透析患者，建议选择静脉或皮下注射促红素。慢性肾病非透析患者以及腹膜透析患者，建议皮下注射促红素。建议根据慢性肾脏病分期、治疗策略、有效性、患者耐受性和喜好、促红素类型决定促红素治疗的频率。促红素治疗初始阶段，至少每月监测Hb浓度1次。非透析慢性肾病患者，促红素治疗维持阶段至少每三个月监测Hb浓度1次。透析患者，促红素治疗维持阶段至少每月监测Hb浓度1次。促红素治疗阶段，每三个月评估铁状态是合理的，包括决定已接受铁剂治疗的患者是否继续铁剂治疗。促红素的剂量促红素的初始剂量及剂量调整依据：Hb、目标Hb、Hb增长速度和临床情况:促红素:(1)SC80~120U/kg/wk；(2)IV120~180U/kg/wk保证ESA治疗的连续性：（1）可减量，不停用；（2）有遗漏，早补上；（3）住院时，继续用；（4）高血压、血管通路闭塞、透析不充分、癫痫病史或营养状况不佳非禁忌纠正期剂量一般比维持期高30％血红蛋白（Hb）每月至少监测1次年龄≧15岁的患者，若给予体重计算的合适剂量治疗一个月后，Hb浓度与基线相比未增加，则归为促红素反应低下。年龄≧15岁合并促红素反应低下的患者，建议避免反复增加促红素剂量超过根据体重计算的初始剂量的两倍。初始促红素治疗反应低下稳定剂量的促红素治疗后，为维持稳定的Hb水平需要两次增加促红素剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%，则归为获得性促红素反应低下。获得性促红素反应低下，建议避免反复增加促红素剂量超过稳定剂量的两倍。随后促红素治疗反应低下影响rHuEPO治疗效果的因素铁缺乏失血感染炎症甲状旁腺功能亢进骨髓纤维化铝中毒VB12/叶酸缺乏溶血骨髓功能失调血红蛋白病血液透析不充分肉碱缺乏细胞因子的作用如TNF-α、IFN-λ等评估患者是初始或获得性促红素反应低下，且治疗导致促红素反应低下的特殊原因。纠正可治疗因素后仍然持续反应低下的患者，建议个体化方案治疗。输血治疗促红素反应低下的处理促红素的给药途径可选择途径皮下、静脉；不同给药途径的比较（RHuEPO):给药途径方便T1/2效率皮下持续长高(-30%dose)静脉短低慢性肾病贫血的治疗靶目标治疗的目标：Hb110~120g/L，不超过130g/L（1）对于CKD患者，Hb应该不低于11.0g/dL；Hb110g/L，有许多危害；（2）尚无充分证据建议常规维持Hb不低于13.0g/dL；Hb130g/L，虽然可以继续改善生活质量，但可能增加心脑血管事件的风险。ESA的给药频率为方便，主张较少的给药频度ESA的给药频率视CKD分期、治疗情况、有效性以及促红素种类而定；方便效力用药前403530252015012243648(周)Hct值(n=111)Mean±S.D.**：P0.01与用药前值相比对输血量的影响对血压的影响**************************（％）肾性贫血患者长期使用rHuEPO后Hct值的变化临床效果1080706050403020(%)恶化8070605040302010(%)改善项目(有症状的病例数)失眠头痛嗜睡不安感感觉不适，无活动力感觉异常(麻木感)肌力异常胸痛劳动时的呼吸困难食欲减退呕吐便秘味觉异常n=129临床成绩EPO的使用与肾性贫血患者生活质量的改善(1)临床成绩EPO的使用与生活质量的改善效果(2)心悸、气短皮下出血鼻衄面色欠佳瘙痒畏寒性欲减退阳痿月经异常上下台阶时气短步行速度劳动、家务的持续性外出频率运动次数n=1298070605040302010(%)改善1080706050403020(%)恶化项目(有症状的病例数)EPO的使用与肾性贫血患者生活质量的改善(2)补铁治疗在肾性贫血中的应用肾功能不全尤其透析病人缺铁原因铁缺乏判定指标肾性贫血病人静脉补铁与口服补铁的比较静脉补铁的可能副作用静脉补铁的辅助治疗及功能性铁缺乏的治疗肾功能不全尤其透析病人缺铁原因食欲减退弥漫的消化道黏膜炎症、糜烂、溃疡致吸收不佳。长期的慢性不显性失血及血液透析等原因造成的血液丢失应用EPO治疗后大量消耗贮存铁而未及时、有效地补充怎样判断患者是否缺铁？铁贮存铁转运红细胞铁正常铁缺乏低色素红细胞生成缺铁性贫血评价是否缺铁的实验指标MCV＜80fl，MCH＜27pg，MCHC＜32%。血清铁–不可信，随时间变化很大转铁蛋白–代表转运过程中的铁，严重缺铁时上升转铁蛋白饱和度=血清铁/总铁结合力–较好的指标，如＜20%代表铁缺乏铁蛋白–代表贮存铁，是了解是否缺铁的非常好的指标，但体内有炎症状况时会上升低色素红细胞比例10%。骨髓铁染色细胞内外铁均减少，细胞外铁减少明显，铁粒幼细胞少于15%转铁蛋白饱和度低下（20%）血清铁蛋白100μg/l典型缺铁性贫血的临床表现绝对铁缺乏铁被螯合在网状内皮细胞系统中其可利用速度无法满足EPO治疗的需要功能性缺铁的概念血清铁蛋白水平正常（100-500μg/L或更高）转铁蛋白饱和度低下(20%)低色素性红细胞比例增加(5-10%)试用静脉铁剂有效(500mg)贮备正常、转运低下补铁治疗目标•铁贮备应达到：–血清铁蛋白200µg/l–转铁蛋白饱和度20%•–血清铁蛋白一般不要500µg/l–转铁蛋白饱和度不要50%用量、用法•铁剂总需求量总铁缺乏[mg]=体重[kg]×（目标Hb-实际Hb）[g/l]×0