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Hypertrophiccardiomyopathy定义：肥厚型心肌病是以心肌非对称性肥厚，心室腔变小为特征，以左室血流充盈受阻，舒张期顺应下降为基本病态的心肌病。疾病的认识过程1958年病理学家Brock首先描述。曾命名：左室流出道梗阻主动脉瓣下特发性狭窄肥厚型梗阻性心肌病最新的命名肥厚型心肌病(HCM)未将左室流出道梗阻和主动脉瓣下狭窄作为固定特征，因为75%的患者静息下无压力差，为非梗阻性。流行病学：世界范围发病率200/10万，心超检出率0.5%，是青少年和运动员猝死的主要原因。多于20——40岁发病，男性多于女性。病因学：基因研究最新进展HCM被认为是常染色体显性遗传病，50%的患者有家族史。致病基因：大于11个基因，400个位点被发现和疾病相关，常见的突变基因有：B-肌球蛋白重链，肌球蛋白C，肌钙蛋白T等较为多见。NinegenesthatencodesarcomericproteinsChromosomeβ-Cardiacmyosinheavychainα-TropomyosingeneCardiactroponinTgeneCardiactroponinIgeneCardiacmyosin-bindingproteinCgeneCardiacmyosinregulatorylightchaingeneCardiacmyosinessentiallightchaingeneα-CardiacactingeneTitingene14151191112312B-肌球蛋白重链约35%的HCM由该基因突变引起，已报告的错义突变50个表型与基因型联系研究状况：Arg403Gln平均寿命33岁，Arg723Gly平均生存时间51岁，而Val606Met寿命近乎正常；对一个家系长达7年的研究发现Arg663His突变成年人47%发生房颤，但寿命接近正常；肌钙蛋白TNT94年首次报道，有错义、缺失和剪切部位突变等多种形式。见于约15%HCM患者。特点：青少年发病、轻度肥厚、猝死高危。表型与基因型关系研究：Ser179Phe、Phe110Ile纯合子表型重，杂合子则预后相对良好。Arg92Trp早期即可进展为扩张型心肌病。Arg92Glu转基因小鼠模型不同表达水平表型不全相同。a-肌动蛋白94年开始有报道，见于约3—5%HCM患者。特点：Asp175Asn为突变热点，肥厚反应变异大，可能有其它调节基因或环境因素的影响，但预后相对良好，V70T、A63V预后不良。CardiacmyosinregulatorylightchaingenemutationCardiacmyosinessentiallightchaingenemutation•1996年报道，相对少见，表型为左室中部梗阻•后者Ala57Gly突变具有典型的非对称性肥厚，18岁后外显率78%。Titingenemutation迄今仅见一篇报道（BiochemBiophysResCommun1999Aug27;262(2):411-7）：Arg740Leu突变。目前基因研究的一些新的进展和观点：心肌肥大机制的假设1.突变蛋白作为毒性肽学说2.突变基因作为无效等位基因，导致外显不足学说3.其他：干挠肌纤维组装过程等近期的研究表明，不同的基因突变都可能导致HCM，但疾病的发生还和遗传，环境，年龄等因素相关。有报道，同一基因同一位点的突变发生于不同个体可导致扩张型心肌病。目前尚有一部分人认为，HCM除明确的基因突变外，可能还与免疫遗传有关。同一突变加上特定的HLA型，可能产生自身抗体。慢性肝炎，糖尿病，甲亢等疾病都显示和特定的等位基因D型相关。HCM患者也可能存在非特定的D基因。这种理论尚是一种假设，相关的HLA基因的联系还未被找到。一组对HCM家族基因携带者的临床研究显示，13岁以下的儿童致病基因携带者大多没有心肌肥厚，而随青春期生长加速，最终可能发展为典型的肥厚。提示HCM还可能与年龄，激素水平相关。其它特殊类型的病变——腺苷单磷酸激活的蛋白激酶r-2调节亚单位基因的突变可导致Wolft-Parkinson–Whitesyndrome，属心肌内糖原累积，表现类似于HCM，但不属于HCM的范围。病变心肌对儿茶酚胺类激素相当敏感，可能是磷酸酯酶C在心肌中活性增高。这是致病机制上的一种假设。动物实验表明抑制PLC可以逆转大鼠心肌细胞的肥厚。基因研究的方向发现新的致病基因近一步研究表型与基因型的关联肥厚机制的研究病理及病理生理：镜检：心肌纤维增大，交错排列，心肌间质增多。病理生理：室间隔增厚，心肌细胞内高钙——心室高动力收缩——心室负压——二尖瓣前叶前移——左室流出道狭窄/二尖瓣关闭不全最终造成左室流出道压力差。临床表现，体征，辅检：临床主要表现为心悸，胸痛，运动呼吸困难，晕厥，心律失常及猝死。杂音：胸骨左缘中下段收缩期喷射样杂音，运动可增强，下蹲时可减弱。增强收缩，减低前、后负荷均可使梗阻加重，杂音增强；反之则可使梗阻减弱，杂音减轻。辅助检查：1.EKG：50%患者2，3，aVF及V4—V6上出现深而窄的Q波，左室肥厚，胸前导联可有倒置T波。50%患者可有室性心律失常。2.X线：可显示左心缘突出，肺淤血。3.心超：左室明显肥厚，室间隔为主（大于15mm），左室流出道狭窄，二尖瓣前叶收缩期前移靠近室间隔，可有主动脉瓣收缩中期部分性关闭。*左室厚度13，14mm时与职业运动员左室肥厚相区别。4.CAG：冠脉造影不能作为HCM的诊断依据，但可了解冠脉痉挛和微循环的状况。5.心内膜下心肌活检：有助于病理明确诊断。病理学发现，HCM患者存在心肌内冠脉管腔减小、管壁增厚，以室间隔部尤为明显。此类血管异常见于80%的HCM患者，可能是疾病表现的一个部分。这种变化加剧了心肌缺学的发生。分型：病理学：1.非对称性肥厚（90%），室间隔肥厚，室间隔/左室壁厚度大于1.3/1。2.对称性肥厚（5%），室间隔/左室壁厚度小于1.3/1。3.特殊部位肥厚（5%），如心尖部、左室中部、右室等。ACC与ESC关于HCM共识中推荐的分型（2003）：1.梗阻型：安静时压力阶差大于30mmHg。2.隐匿梗阻型：负荷运动后压力阶差大于30mmHg。3.无梗阻型：安静时或运动后压力阶差均小于30mmHg。诊断：超声判断左室肥厚，确定有弥散性或节段性心肌肥厚，不伴左室扩张，排除左室高动力腔径，排除全身性或其它原因的心脏病（高血压，主动脉瓣狭窄等），辅以前述的特殊体征，心电图等，则HCM的临床诊断可成立。基因诊断：可进行高危人群，家族成员的基因筛选。治疗及治疗目的：缓解症状预防并发症降低死亡危险药物治疗：目前尚无特殊进展，B阻滞剂可缓解心肌对儿茶酚胺的敏感，减低心肌耗氧，减缓胸痛、气急症状。对改善心绞痛、呼吸困难、类昏厥有效。B阻滞剂对猝死的预防作用尚不明确。小型随机临床试验提示症状改善率优于安慰剂及钙拮抗剂，但不能改善活动能力。CCB：降低左室收缩力和流出道梗阻，改善顺应性。临床较多应用维拉帕米。对β受体阻滞剂治疗失败者通常有效。症状改善率2/3，能改善活动能力。不能预防猝死。后期心室腔增大，收缩功能下降可使用ACEI。抗心律失常药物的应用。对非梗阻型或隐匿梗阻型患者，多给予B阻滞剂，而硝苯地平类多有扩张血管作用，需慎用。静息梗阻型患者，药物远期效果不佳，不能防止猝死。对于无症状无梗阻的患者是否给药存在争议，以往以观察随访为主，目前倾向于服用小剂量B阻滞剂，其理论依据是B阻滞剂可缓解心肌对儿茶酚胺的敏感，而HCM的病程进展需要较长时间，药物可能延缓这一进程。但缺乏大规模的临床统计证据。HCM心衰的治疗：主要因左室舒张功能及顺应性降低所致。控制诱发因素，适当利尿和使用CCB。不宜使用强心药。并注意利尿剂过量引起的低血压和低心排量。手术治疗：Morrow及改良法切除和修剪室间隔肥厚心肌。适应症：安静时或运动后压力阶差大于50mmHg，严重的胸痛，劳力性呼吸困难，心功能3——4级，青少年明显的流出道梗阻（阶差大于75mmHg）1958，Cleland首次报道90%病人LVOTG降低，症状改善率70%与药物治疗比较，能改善手术成功者的预后手术死亡率1.6-10%双腔起搏：1984年，Duck首次报道。原理：左室收缩不同步，降低左室收缩力，收缩末期容积增大。双腔起搏可以持续降低HCM患者的压力阶差，改善症状，预防致命的心律失常。能降低57%的病人LVOTG约30-50%，43%的病人LVOTG不变或增加不能增加活动能力一项大规模临床研究中，ICD作为HCM的一级或二级预防，终止了致命的心律失常。适应症：可用于药物无效，不适合手术以及既往心跳骤停或持续性室速，或者患者的预防。化学消融：历史：1994年，Gitetzen无意中发现暂时阻断患者左冠前降支第一间隔支可缓解流出道梗阻。1995年，Sigwart首次化学消融成功。原理：供应室间隔的血管中注入无水酒精，造成局灶心梗，从而改善流出道梗阻状况。适应症与病人的选择上，均与外科手术相同。解剖：室间隔多数由第一间隔支供血，少数可由第一或第二间隔支供血。由于靠近房室结，可引起三度房室传导阻滞。具体过程：临时起搏导管放入右心室保护，7F指引导管在升主动脉或左冠口，5FMP导管在左室心尖部，同时测压评价压差。导丝进入第一间隔支后球囊扩张压迫，并注入造影剂，观察血管的走向，有无侧支循环，向靶血管注入1——3ml无水酒精，观察效果。注射10min后球囊减压，造影确认目标血管闭塞及无LAD损伤。重复测压评价效果，压力阶差减小30%为有效，大于50%为显效。如第一间隔支效果不佳，可消融第二间隔支。消融的主要并发症消融的主要并发症有：进入冠脉的其它血管造成急性心梗，三度AVB，室间隔穿孔，术后的疤痕导致严重的折返性心律失常等。最近关于PTSMA的临床效果的相关评价：临床统计（欧洲）N=178例，随访期41±1月。院内：死亡3例（VT,心包填塞）；13例因心律失常而行DDD；11例再次行PTSMA，3例外科切除（8%）；随访期：2例DDD，2例ICD；6例死亡（中风1，慢阻肺1，结肠癌1，心跳骤停1，不明2）。总死亡5%，起搏按装率8%，首次失败率8%。PSMA术后效果评价：术前术后心功能NYHA2.8+_0.61.6+_0.7静息压差60+_357+_14活动后压差127+_5020+_28临床统计（美国）N=213，最长随访期4年。33例需永久起搏（15%），24例再次PTSMA，5例外科切除（14%），9例（4%）死亡（2例围术期，2例心源性猝死，5例非心源性死亡）。失败原因：室间隔坏死面积过小（16例），坏死位置不适当（7例），MV瓣叶过长（5例），合并先天性主动脉瓣下狭窄（1例）较长期的临床统计：术前3月1年2年3年4年NYHA2.8+_0.61.5+_0.51.3+_0.51.2+_0.41.3+_0.51.1+_0.3间隔厚度21+_516+_413+_312+_412+_312+_4静息压差68+_3818+_289+_193+_75+_108+_14活动压差95+_5654+_6642+_3828+_3621+_2011+_19EF75+_772+_969+_1067+_1064+_1163+_14临床统计（欧洲ESC，左室中部肥厚）N=13（男5/女8，年龄57±17，2例原有外科肥厚心肌切除术史），LVOTG86±27mmHg降至12±19mmHg（静息）；146±46mmHg降至49±50mmHg（早搏后），仅1例压差降低50%，无严重并发症。因此，左室中部肥厚不是PTSMA的绝对禁忌征。关于PTSMA的总结：PTSMA是目前治疗HCM较为有效的方法，能较大幅度降低压差。PTSMA治疗压差减小略差于外科，但症状缓解率相当。虽然理论和实际均上存在较多并发症，但消融创伤小，压差易于监测，其总体并发症人小于外科手术