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出生缺陷与产前诊断概述随着感染性和营养性疾病逐渐得到控制，近年来出生缺陷已成为我国围产儿死亡的主要原因，占死因构成的1/5~1/4，严重影响着我国出生人口素质。出生缺陷已成为公共卫生问题。我国出生缺陷总发生率高，疾病负担重。发达国家水平：2-3%；我国水平：4-6%。我国人口总数大，影响严重。出生缺陷干预是一个系统工程，需要全社会参与。出生缺陷预防措施措施类别效果一级预防预防发生，降低出生缺陷率二级预防避免出生，降低部分出生缺陷率三级预防避免致残，降低致残率，减轻“疾病负担”全国先天畸形顺位1996年2002年•总唇裂（14.5/万）总唇裂（13.6/万）•NTD（13.6/万）多指趾（12.6/万）•多指趾（9.2/万）先心（10.6/万）•先天性脑积水（6.5/万）NTD（10.6/万）•先心（6.2/万）先天性脑积水（7.5/万）•肢体短缩（5.2/万）肢体短缩（6.5/万）神经管缺陷(neuraltubedefects,NTDs)NTDs为我国最常见、最严重的畸形之一，也是围产儿致死、致残的一个主要原因。我国监测资料表明，NTDs约占全部畸形1/4。主要畸形有：无脑畸形、脊柱裂、脑膨出三种，分别占45%、45%~50%、5%。遗传学和发病机理一般认为是多基因病，遗传度60%，本病的发生是遗传和环境相互作用的结果。目前认为叶酸代谢异常是NTDs发病主要机理。危险因素包括：母孕期HCG不足，高烧，吃发芽的土豆，缺碘、锌、维生素，病毒感染，接触农药，服用药物（如抗痉挛药物、维生素A等）和母体代谢异常（如母体叶酸缺乏、孕妇糖尿病等）。流行病学特征性别差异：男少于女，1:2~4；地区差异：农村发生率高于城市；季节关系：冬春季节出生的无脑畸形多于其它季节；文化程度：低者高于文化程度高者。我国NTD存在明显地域差异，北方明显高于南方，因此北方尤应重视NTD的产前诊断。诊断和预防诊断：•超声波诊断可靠准确。•可通过测定母体血清AFP进行筛查。•羊水AchE测定可将99%以上的开放性神经缺损诊断出来。预防：服用叶酸可有效地预防神经管缺损的发生。遗传咨询研究表明95%病例为初发，仅有5%为再发。生过一胎NTDs者再发风险为5%，生过二胎有缺陷者再发风险为10%，三胎为15~20%，故再孕前应进行遗传咨询。遗传咨询时注意对孕妇解释疾病发生的原因和预防措施的重要性。无脑畸形（anencephaly）是一种严重的神经管缺损，无脑儿通常为死产或产后一周内死亡。发病率国内为0.072%，再发风险3~5%，在某一家族中，同样畸形可能重复出现。病因尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈“蛙样”面容。产前诊断•早期宫内诊断有利提前终止妊娠。对有家族史者，在妊娠14-20w，行超声显像检查或/和羊膜腔穿刺。•羊水和母亲血中甲胎蛋白水平明显增高。•B超检查：颅骨穹隆缺如。•超声波对无脑儿检出率可高达100%。脊柱裂（spinabifida）是常见的神经系统发育畸形。这些畸形可致肢体瘫痪、大小便失禁、脑积水、痴呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚。临床上绝大多数发生在脊柱背侧，常发生在腰部或腰骶部。分类•根据膨出物内容不同可分为：①脊膜膨出；②脊膜脊髓膨出；③脊髓外翻。•脊髓外翻为严重畸形，常伴有下肢麻痹、大小便失禁及脑积水。到目前为止，本病常无治疗方法，绝大部分在生后一周内死亡。诊断产前根据B超检查，主要发现软组织和骨特征。结合母血或羊水AFP测定即可诊断。生后根据临床表现，一般诊断并不困难，同时应注意检查有无合并症。MRI检查：是目前对神经系统最直观的检查，可发现脊髓、脊神经及脊膜的膨出情况。脑膨出（encephalocele）以脑膜和（或）脑组织通过颅骨裂向外膨出为特征的先天畸形，该畸形常位于颅骨中线，枕部最常见，根据膨出内容物分为：①脑膜膨出；②脑膜脑膨出。病因神经管在胚胎第4周时尾端未闭合，神经管闭合不全因素很多很复杂，除部分原因是家族遗传性胚浆缺陷者外，多数发育异常与胚胎时期最初的数周内孕妇受外伤、感染、代谢性疾病、中毒和气候因素有关。诊断和治疗诊断：产前B超可发现颅骨旁突出团块。临床表现及囊肿生来具有，位于正中线，CT及MRI的检查，多可明确诊断。治疗：诊断明确后，应及早手术治疗，有人主张生后一周黄疸期过后施行手术。•先天性脑积水(congenitalhydrocephalus)•我国先天性脑积水发生率较高，农村高于城市，但城市发生率有上升趋势。据统计，高龄产妇的小儿发病率高。•产前诊断对降低发生率有一定的作用。•提高产前诊断仍是降低发生率的重要措施。诊断和治疗诊断：产前B超检查有助于诊断。出生后：①头围增大超过35cm；②有颅内压增高症状；③检查其前囟、骨缝、颅骨等临床表现；④B超或CT、MRI发现脑室明显扩大；⑤动态监测颅内压可作出诊断。治疗：先天性脑积水早期治疗十分重要。总唇裂（单纯唇裂、唇裂合并腭裂）•总唇裂发生率较高，发生率没有明显的下降或上升趋势。城乡没有明显差异。•产前诊断对降低发生率的作用有限，但可以通过规范超声技术，提高产前诊断水平。•重点应放在一级干预措施和三级干预措施，如小剂量叶酸、吸烟干预、遗传咨询干预等。唇裂（cleftlip）为多基因遗传病，遗传度为76%，有家庭聚集性，男多于女。其他如营养、病毒感染、内分泌紊乱及药物亦为发病因素。诊断和治疗诊断：产前超声波可以将大多数的唇裂诊断出来。治疗：手术修复是根本的治疗方法，同时要对病人进行喂养、语言、听力的训练和牙齿、颅面及整形等处理。唇裂合并腭裂属多基因性疾病，与唇腭裂发生有关的环境因素包括孕妇糖尿病、孕妇抗癫痫药物或叶酸拮抗剂（如乙内酰脲、三甲双酮、白血宁等）和酒精等影响，正常情况下唇在胚胎45天左右形成，若唇发生关闭缺陷，常会向腭部延伸而导致腭裂发生。因此，早孕期是唇腭裂发生的易感期。诊断和治疗诊断：唇裂大多数超声波可以诊断出来，腭裂较难。出生后肉眼可诊断，但要排除综合征或染色体病引起的唇腭裂，10~15%唇腭裂可以合并其他先天性器官畸形。治疗：手术修复是根本的治疗方法，同时要对病人进行喂养、语言、听力的训练和牙齿、颅面及整形等处理。腹裂（gastrochisis）是脐旁部分腹壁构成成分缺损而致内脏脱出。男婴较女婴多，比例为2:1，约半数发生在早产儿。发病机理尚未清楚。大多数为多基因性疾病。年轻孕妇多见，30岁以上孕妇少见。诊断和治疗诊断：超声波检查简单正确，可以把几乎所有的病例诊断出来。母体血清AFP升高作为筛查阳性结果，但要做AchE检测与神经管缺损鉴别。治疗：腹裂一经确诊，应尽早手术。遗传咨询：腹裂再发风险低(1%以下)。脐膨出（omphalocele）是较少见的先天性腹壁发育不全，在脐带周围发生皮肤缺损，致使腹膜及内脏一起膨出体外，多数有完整囊膜。产前B超检查和羊水甲胎蛋白升高可助诊断。先天性脐膨出的病儿就诊较早，不论膨出大小都应尽早手术。21三体综合征21三体综合征是产前遗传诊断中最常见的疾病，又是最常见的非整倍体染色体异常。新生儿发病率1/600，受精卵1/150。遗传学和发病机理病因是人体细胞的基因组额外多出了一条21号染色体，机理则是基因组异常的剂量效应（dosageeffect）。21-三体综合征遗传方式呈显性。单纯型是最常见的一种核型，占92.5%。生殖细胞成熟分裂不分离是单纯21三体发生的主要机理。风险率与孕妇年龄的关系孕妇年龄与21三体综合征发生的关系已被肯定。21三体综合征胎儿风险率随孕妇年龄的增加而升高，这种变化在孕妇超过35岁后更为明显。•当孕妇小于30岁时，风险率1/1000~1/1500•当孕妇年龄35岁时，风险率1/380•当孕妇年龄40岁时，风险率1/100•当孕妇年龄45岁时，风险率1/25产前诊断（1）母体血清生化标志筛查21-三体AFP和uE3值均降低（一般分别低于0.6MoM和0.55MoM），而hcG明显升高（一般为2.0MoM以上）即所谓“两低一高”其中以后者的敏感性最大。目前大多数产前诊断中心都以风险率为1:270作为分界值(cutoff)未决定筛查结果的“阳性”与“阴性”。必须建议筛查阳性者进行产前胎儿染色体核型分析。（2）B型超声波监测也是一种筛查手段。第一妊娠期：颈背水肿（颈背透明物NT）NT厚度的增大与21三体综合征有密切关系在孕早期将超声波颈背透明物监测与母体血清生化指标相结合进行筛查，可使21三体综合征检出率提高到90%。（3）胎儿细胞染色体核型分析包括羊水细胞培养和绒毛细胞培养两种方法。（4）分子遗传诊断方法目前在21三体综合征产前诊断中应用较多的是荧光原位杂交（FISH方法）。临床诊断根据特殊面容、肌张力低下、智力低下以及先天畸形（如心脏病）等典型临床表现，可初步诊断。确诊需作染色体核型分析。采用外周血培养法。预防产前诊断，创造条件对35岁以下的孕妇进行母体血清生化标志和超声波筛查。凡是阳性结果者应作诊断性的染色体检查。胎儿染色体核型分析指征：①分娩时年龄在35岁以上的孕妇；②已生育过21三体患儿者；③父母某一方是累及染色体罗伯逊易位或其他平衡易位携带者；④父母某一方是21号染色体镶嵌体者；⑤筛查阳性者。遗传咨询向病人及其家属解释21三体综合征的表现型和在不同年龄组的发病率，解释筛查和产前诊断方法及其局限性，以及由此可能产生的后果或风险，提供确诊后的遗传咨询，明确各类基因型的再发风险率。先天性微生物感染性疾病可造成先天畸形的微生物主要包括弓形体、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒和其他如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。早期感染可致先天畸形、宫内发育迟缓、智力低下，晚期感染可在出生后急性发病，或造成远期影响。人巨细胞病毒感染（HCMV）•我国产妇阳性率达72.6%~98.7%（有抗体IgG存在），但可有复发感染，不能保护胎儿。妊娠早期母亲感染可产生病毒血症，经胎盘传给胎儿，40%~50%胎儿可被感染，危害较大。•一般将出生后1~2周内分离到HCMV的婴儿或脐血CMV-IgG、IgM阳性的婴儿定为先天性HCMV感染。•绝大多数出生时呈无症状性先天性CMV感染，但出生两年后逐渐出现症状，如神经性耳聋、小头畸形、运动障碍、智力低下、脉络膜视网膜炎、牙齿发育等各种出生缺陷。常用诊断方法•血清学检查为主要检查手段。CMVIgG阳性表明有过CMV感染，CMVIgG由阴性转阳性增加4倍，或有IgM抗体存在，提示有活动性CMV感染。•胎儿或新生儿体内的IgM抗体不是从母体获得，因而胎儿或新生儿的IgM抗体测定应该是诊断先天性巨细胞病毒感染最实用和有效的血清学方法。但脐血IgM阳性率在先天性感染的患儿仅为76%。产前诊断•孕妇在早期作CMV-IgM及CMV-DNA检测（PCR方法），阳性表示活动性感染，应行产前诊断。•在孕18-26w时在B超引导下经皮脐静脉穿刺取胎儿血行PCR及ELISA检测，若CMV-DNA、CMV-IgM均阳性则CMV宫内感染的诊断较明确。•孕早期孕妇有活动性CMV感染的症状或CMV-IgM阳性，确定孕妇有CMV感染，应尽早向孕妇讲清利害，必要时终止妊娠。•定期进行胎儿超声波检查有助于CMV致先天性缺陷的产前诊断。弓形体感染（toxoplasma）•家畜，特别是感染弓形体的猫对本病传播有重要意义。•先天性感染常为多器官组织受累，并伴有中枢神经系统损害，可致畸形和死亡，存活者常有严重后遗症。•产前诊断方法：①脐血特异性IgM-ELISA。妊娠期血清IgM阳性，可确诊原发急性感染。如脐血检出特异性IgM，则示新生儿已发生宫内感染。②定期进行胎儿超声波检查。③胎儿羊水动物接种。④聚合酶链反应检测弓形体。•妊娠早期诊断急性弓形体感染，应考虑人工流产。对血清抗体反应阳性而无明显临床症状者在孕早、中期应作产前诊断，若胎儿有宫内感染应终止妊娠。若患者不愿终止妊娠，应给螺旋霉素和乙胺嘧啶治疗。风疹病毒感染（rubella）•孕妇受染时，孕龄是决定胎儿感染与否的重要因素。孕早期胎儿感染率50%（4-8w为80%，13-14w为54%），致畸率50%。•妊娠早期感染：流产、死胎、多发畸形(心、眼、耳三联症)。•心