糖尿病肾病的规范化治疗

糖尿病肾病的规范化治疗内容提要一.糖尿病肾病概述二.糖尿病肾病的发病机制三.糖尿病肾病的临床表现四.糖尿病肾病的诊断五.糖尿病肾病的治疗一.糖尿病肾病概述伴随着人类文明的进步，生活方式及饮食结构的改变，糖尿病的发病率在不断的上升。2013国际糖尿病联盟IDF发布全球“糖尿病地图”IDF公布的2013年全球糖尿病患者（20~79岁）最多的10个国家，中国高居榜首（单位：百万）国际糖尿病联盟IDF发布全球“糖尿病地图”糖尿病肾病●糖尿病肾病（Diabeticnephropathy,DN）是指糖尿病所引起的肾脏疾病，临床上主要表现为持续性蛋白尿，病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚。糖尿病肾病●糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一。DN是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。●1型和2型糖尿病均可发生DN，且均与糖尿病的病程有关。●据统计资料表明，DN已跃升为终末期肾功能衰竭(ESRF)首位病因，目前在我国DN发病率亦呈快速上升趋势。糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因在我国也呈快速上升趋势二.糖尿病肾病的发病机制●DN的发生和发展，与遗传因素、代谢因素、血流动力学改变、激素、生长因子、细胞因子、氧化应激、炎症以及足细胞损伤等因素有关。●长期高血糖是DN发生发展的关键原因,高血糖所致的肾脏血流动力学改变以及血糖代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病变的基础,众多生长因子、细胞因子被激活以及氧化应激则是病变形成的直接机制。二.糖尿病肾病的发病机制●肾脏血流动力学异常是DN早期的重要特点,表现为高灌注、高压力、高滤过，结果导致局部肾素血管紧张素系统（RAS）活化、白蛋白尿及蛋白激酶C、血管内皮生长因子等物质进一步激活。生长激素、胰升血糖素、前列腺素、肾小球加压素和心钠素可使肾小球滤过率和肾血流量增加。●与DN发生发展有关的生长因子和细胞因子相互影响，构成复杂的调控网络参与DN的发生和发展。二.糖尿病肾病的发病机制三.糖尿病肾病的临床表现1．蛋白尿是DN最重要的临床表现。早期可以是间歇性的、微量的白蛋白尿；后期常常是持续性的、大量的蛋白尿。临床DN，是指尿白蛋白/肌酐比值持续〉300μg/mg，或尿白蛋白排泄率〉200μg/min，或尿白蛋白定量300mg/d，或者是常规尿蛋白定量〉0.5g/d。2．高血压DN中高血压的发生率很高，晚期DN患者多有持续、顽固的高血压。高血压与肾功能的恶化有关。3．水肿在临床糖尿病肾病期，随着尿蛋白的增加和血清白蛋白的降低，患者可出现不同程度的水肿。4．肾病综合征部分病人可发展为肾病综合征,合并肾病综合症的患者常在短期内发生肾功能不全。糖尿病肾病的临床表现5.肾功能异常DN的肾功能不全与非DN肾功能不全比较，具有以下特点:(1)蛋白尿相对较多；(2)肾小球滤过率相对不很低；(3)肾体积缩小不明显；(4)贫血出现较早；(5)心血管并发症较多、较重；(6)血压控制较难。四.糖尿病肾病的诊断典型病例诊断依据如下，可疑病人需肾活检确诊（金标准）。（1）确诊糖尿病时间较长，超过5年；或有糖尿病视网膜病变（常早于糖尿病肾病发生）。（2）持续白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值〉300μg/mg或尿白蛋白排泄率〉200μg/min或尿白蛋白定量300mg/d或尿蛋白定量〉0.5g/d。早期可表现为微量白蛋白尿。（早期的临床表现，也是主要依据）（3）临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。中华医学会.临床诊疗指南肾脏病学分册[M]北京：人民卫生出版社，2011.6:110.肾脏病理改变DN的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化，包括弥漫性病变、结节性病变和渗出性病变，早期表现为肾小球体积增大。典型患者可见K-W结节。Masson染色糖尿病肾病（右）与非糖尿病肾病（左边）肾小球的对比三.糖尿病肾病的分期（Mogensen）分期主要特征GFR(ml/min)UAE(ug/min)血压主要病理改变Ⅰ肾小球高滤过期高滤过、肾体积增大增高(约150)正常正常肾小球肥大，GBM和系膜正常Ⅱ正常白蛋白尿期正常白蛋白尿期增高或正常(150~130)20应激后↑正常或轻度↑GBM增厚，系膜基质增加Ⅲ早期糖尿病肾病期微量白蛋白尿(早期DN)大致正常(~130)20--200比正常人升高GBM增厚，系膜基质明显增加Ⅳ临床糖尿病肾病期大量白蛋白尿，尿蛋白阳性(临床显性DN)下降早期130-70后期70-30200明显升高GBM进一步增厚，系膜基质进一步增加，肾小球荒废Ⅴ肾衰竭期终末期肾衰，尿毒症严重下降(10)尿蛋白量可能因肾小球荒废而减少严重高血压肾小球广泛硬化、荒废AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.时间(年)052030糖尿病开始蛋白尿开始终末期肾病结构改变(肾小球基底膜增厚系膜扩展)高血压糖尿病肾病的自然进程明显肾病(Scr,升高GFR降低)初期肾病(高滤过,微白蛋白尿,血压升高)临床前的肾病GFR与蛋白尿在2型糖尿病中微量白蛋白尿预示了肾脏病变的危险性病人组和研究观察时间(年)蛋白尿的累积发生率（%）常规定义的MATanakaetal.,1998Ravidetal.,1993Ahmadetal.,1997单次尿标本GallandParving(personalcomm.)其他MA定义Mogensen,1984Yajimaetal.,1988Kawazuetal.,1994Hanedaetal.,199265551098553.136.520.734.822.435.64033.3Caramorietal.,Diabetes,2000DeZeeuwetal;KidneyInt,2004PrimaryCompositeEndpoint010155Hazardratio0.52.02.954.45.25BaselineAlbuminuria(g/d)BaselineAlbuminuria(g/d)00.52.02.954.45.25ESRD102030Hazardratio蛋白尿的基线水平和肾脏病事件相关DeZeeuwetal;Circulation,inpressCVEndpointHeartFailure012243648Month0204060%withCVendpoint3.0g/d1.5g/d012243648Month0204060%withheartfailure3g/d1.5g/d2型糖尿病蛋白尿的基线水平和心血管事件相关蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因素1.00.90.80.70.60.50123456年生存率（所有原因所致的死亡率）正常白蛋白尿(n=191)微量白蛋白尿(n=86)大量白蛋白尿(n=51)Galletal.,Diabetes,1995p0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿p0.05微量相对于大量白蛋白尿四.糖尿病肾病的治疗●糖尿病肾病不能治愈,治疗也缺乏特异性的治疗方式，治疗目标应该是预防其发生、延缓其进展。●糖尿病治疗的五架马车同样适合糖尿病肾病，治疗方式为综合治疗，在此基础上更加注重蛋白尿的调控、肾功能的保护。四.糖尿病肾病的防治第一阶段：糖尿病肾病的预防。对重点人群进行糖尿病筛查，采取改变生活方式、控制血糖，预防糖尿病及糖尿病肾病的发生。第二阶段：糖尿病肾病的早期治疗，出现微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病肾病治疗，减少或延缓大量蛋白尿的发生。第三阶段：预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。四.糖尿病肾病的治疗1.改变生活方式2.控制血糖3.控制血压(降尿蛋白)4.控制血脂5.肾脏替代治疗6.其他中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识2014版[J]中华糖尿病杂志。2014,6（11）:792-793改变生活方式1.（低盐）优质低蛋白饮食。钠盐每日摄入量控制在2000-2400mg（低钠饮食配合ACEI/ARB类药物对糖尿病肾病及心血管疾病的改善方面有协同作用，可以加强疗效）蛋白质蛋白质每日摄入量不超过总热量的15%（高蛋白摄入加重肾小球内三高、与轻度肾损伤糖尿病患者肾功能的下降、糖尿病合并高血压患者中微量白蛋白尿的发展相关联。）微量白蛋白尿患者：0.8-1g/Kg.d显性蛋白尿患者：0.6-0.8g/Kg.d2015ADA指南不建议将蛋白质摄入量减少至0.8g/Kg.d以下。改变生活方式2.戒烟限酒。吸烟是糖尿病肾病患者蛋白尿及肾功能进展的危险因素。3.长期规律运动可提高胰岛素敏感性、改善糖耐量，减轻体重，改善脂质代谢，改善内皮功能，控制血糖血压，减缓糖尿病糖尿病肾病的发生发展。患者每周至少进行150min以上中等强度的有氧运动（运动时心率达到最高值（220-年龄）的50-70%），每周至少运动3天，每周至少安排2次对抗性训练。（建议在专业人士的指导下进行，以提高依从性，减少运动不良后果）4.控制体重体重指数（BMI=体重/身高2）目标值在18.5-24.9kg/m2。控制血糖目标：糖化血红蛋白不超过7%。中老年患者适当放宽不超过7%-9%。药物：包括药物治疗和胰岛素治疗两大类。控制血糖降糖药物：（1）磺脲类第一代产品因药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，应用于CKD患者时半衰期延长，低血糖风险明显增加，因此禁用于该类患者，目前此类药物在临床上已基本被淘汰。常用的为第二代如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。主要作用为刺激胰岛素分泌而产生降糖作用。格列本脲和格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期较长，可能引起严重的低血糖反应，需从小剂量开始。格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于前两者。格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5%由肾脏排泄，受肾功能影响较小。格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮可适用于CKD1-3期患者而无需调整剂量。控制血糖降糖药物：（2）格列奈类是非磺脲类胰岛素促泌剂，其具有葡萄糖依赖性，需餐前服用。由于其对基础胰岛素分泌物无明显刺激作用，其引起低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。其他不良反应有过敏反应、胃肠道不适、眼睛异常、肝功能损害等，均较罕见。主要代表药物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢，仅8%经肾排泄。瑞格列奈Ⅰ期临床试验表明，使用瑞格列奈7d后，肾功能正常患者与不同程度的CKD患者相比，血药浓度没有明显差异，提示瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积。瑞格列奈应用于CKD3、4期或肾脏移植、透析者，均无需调整剂量。控制血糖降糖药物：（3）双胍类降糖药目前，二甲双胍被推荐作为2型糖尿病控制血糖的一线用药，首选用于单纯饮食控制或体育锻炼无效的2型糖尿病，尤其适用于肥胖患者，也与胰岛素联合用于1型和2型糖尿病。其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，二甲双胍可以使HbA1c降低1%-2%，并可减轻体重且不增加低血糖风险。糖尿病结果预防试验（ADOPT）研究显示，二甲双胍可延缓糖尿病患者微量白蛋白尿的进展。二甲双胍不经肝脏代谢，直接以原形经肾脏排泄，当肾功能受损时，易发生二甲双胍和乳酸在体内堆积，增加乳酸性酸中毒风险。因此因此二甲双胍用于CKD3a期以上的患者时应减少剂量，eGFR45ml·min-1·1.73m-2时停用。控制血糖降糖药物：（4）α糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂适用于饮食结构以碳水化合物为主且餐后血糖升高的患者，可将HbA1c降低0.5%-0.8%，其主要药理作用是抑制碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖，不增加体重且有减轻体重的趋势。该类药物口服后被胃肠道吸收不到1%，故全身性不良反应不多见，主要不良反应是胃肠道不适，表现为腹胀、腹泻等。其主要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖等。（5）噻唑烷二酮类如罗格列酮、吡格列酮等。主要作用为通