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放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型--LQ模式岳国军遵义医学院肿瘤医院概述放射治疗的根本目标是提高放射治疗的增益比如何将一个精心设计的物理剂量分布方案，转化和对应于肿瘤或正常组织的生物效应使其具有临床意义是生物数学家关注的目标。对临床医生而言，正确理解和运用“生物剂量”的概念和相关数学模型是非常必要的。“生物剂量”的概念.20世纪30年代创立和制定了辐射量化标准和剂量的单位制，使临床放疗、放射物理和放射生物的研究工作有了统一的标准和依据。“生物剂量”和“物理剂量”是两个不同概念根据国际原子能委员会第30号报告定义：“生物剂量”是指对生物体放射反应程度的测量。放射治疗中的生物剂量换算模型：设计放射治疗方案应注意三个因素：改变常规治疗方案时应计算保持相等生物效应的总剂量。争取一个合理的分次方案。比较不同分次剂量、分次数、和总治疗时间的技术。放射治疗中的生物剂量换算模型：通观分次放疗历史，曾提出许多生物剂量换算的数学模型，只有极少数有实用价值，主要是：立方根规则（cuberootrule）。名义标准剂量（NominalstandarddoseNSD）LQ模式(linearquadraticmodleLQ)前两个是经验性公式，后者是理论性公式.1944年由Strandqvist提出，是第一个对现代分次放疗发展具有指导意义的时间剂量模型。.用皮肤和唇基底细胞癌及鳞癌的复发与皮肤损伤的剂量与总治疗时间作图得到一条直线，斜率为0.22。.Cohen(1949)在Strandqvist的工作基础上，分析了3种皮肤损伤（轻度红斑、重度红斑和皮肤耐受性）的资料，皮肤耐受总剂量与总治疗时间作图所得到的直线的率是0.33。等效剂量D与总治疗时间T的立方根成正比。立方根规则(Strandqvist)名义标准剂量（NSD)1969由英国放射肿瘤学家FrancEllis提出以三个假设为基础的数学关系式，1）皮肤表皮损伤的愈合依赖于其下方结缔组织间质的状况2）除了骨和脑，全身其他部位的结缔组织是相似的3）在肿瘤内及周围，正常结缔组织成分构成间质。名义标准剂量（NSD)D=NSD×N0.22×T0.11式中NSD为名义标准剂量，以“ret”表示。根据这个关系式提出等效总剂量与分次数和总治疗时间的关系。NSD=D×T-0.11×N-0.24式中NSD是指发生某一特定水平皮肤损伤的比例系数，随皮肤反应的增加NSD增加。代表生物效应的水平。对两个不同方案的比较所要做的就是比较NSD值。NSD可被认作是一个生物效应剂量。名义标准剂量（NSD)以ret表示的NSD未得到广泛接受，原因是不能详细代表剂量分割中“剂量”的含义,因此称为名义标准剂量对NSD变形（等号两侧同乘1.54），使NSD1.54成为生物效应剂量单位，这就是TDF的基础。NSD与TDF的关系：TDF=10-3×NSD1.54=Nd1.54(T/N)-0.17在SI单位，d用Gy表示，T用“天”表示。NSD的主要缺欠NSD低估了大分次剂量照射后晚期损伤的发生率。不存在鉴别晚期损伤的时间因子延长总治疗时间使肿瘤控制率下降，Bentzen和Overgard归纳了在统一规划情况下头颈鳞癌的三个治疗结果，肿瘤局控率损失了7-10%。分次数的指数不是常数，即便对特定的指标也是如此。支持这个结论的工作主要来自放射生物的动物实验资料。。名义标准剂量（NSD)线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)LQ公式是Chadwick和Leenhouts1973年提出的，是将DNA双链断裂与细胞存活联系起来的数学模型。模型的理论前提：假定携带遗传信息的核DNA分子的完整性为细胞正常增殖所必须。DNA双链断裂完全破坏了分子的完整性，因此是辐射所致的最关键损伤。各种生物学损伤指标与DNA双链断裂直接关联。效应的严重程度与每个细胞发生并存留的DNA双链断裂的均数成比例。诱发的DNA双链断裂数依赖于能量沉积与转移的物理、物化、及化学过程，也依赖于在照射当时与DNA结构及环境有关的自由基竞争。保持有效的DNA双链断裂数取决于DNA损伤的生化修复，而这种修复的效率是受照射当时及照射以后的代谢状态控制的。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)细胞存活曲线描述放射线照射剂量和细胞存活比之间的关系。关注的是：一定剂量照射以后对克隆源细胞而不是细胞群任意细胞的杀灭。细胞存活曲线细胞形成克隆的能力被称为“细胞存活”，辐射所致的细胞杀灭是指数性的，指数关系的特点：增加一定剂量就有一定比例的细胞而不是数量的细胞被杀死。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)在上述前提下：单次剂量D的效应（如细胞杀灭）可写做：SF=exp(-D-D2)或E=D+D2线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)临床上应用LQ等效公式的基本条件组织的等效曲线是相应靶细胞等效存活率的表达放射损伤可分成两个主要类型（能修复及不能修复），而分割照射的保护作用主要来自于可修复的损伤分次照射的间隔时间必须保证可修复损伤的完全修复。每次照射所产生的生物效应必须相等。全部照射期间不存在细胞的增殖。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)LQ等效换算的基本公式：主要的原则公式是1982年Barendsen推荐的外推耐受剂量(extrapolatedtolerancedoseETD）。1987年Thames和Hendry的总效应(totaLeffectTE)1989年Fowler进一步完善提出了生物效应剂量(biologicaleffectivedoseBED）BED具有的优点是可以计算低于正常组织耐受性的效应水平，而ETD的涵义是总耐受效应。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)一般来说与等效有关的细胞存活分数是不清楚的，习惯上以效应E表示。E=D+D2（同除以）E/=D+(/)D2E/被称做生物等效剂量,即BED。它具有剂量的大小和量纲，对衡量生物效应很有用。指分次数无穷多，分次剂量无限小时产生相等生物效应的理论总剂量（也是低剂量率连续照射所需的总剂量）。BED的单位是Gy。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)BED代表了分次照射或低剂量率连续照射过程中的生物效应。当分次剂量趋向于0时，BED就相当于D。在整个照射过程中，每一部分的BED可以相加，这样可以得到总的生物效应剂量。BED=nd[1+d/(/)]式中n为分次数，d为分次剂量，nd为总剂量D，/比值可查表。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)/比值是临床应用公式、细胞存活曲线或等效分割公式中参数和参数之比，一个特定组织或细胞群体的/比值，意味着在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相等。它在数值上相当于一个特征性剂量，在该剂量照射下DNA双链断裂和两个单链断裂组合发生几率相等。等效换算基本公式：N2d2[1+d2/(/)]=n1d1[1+d1/(/)]插图人体正常组织和肿瘤的α/β值组织或器官损伤α/β值（Gy)早期反应皮肤红斑8.8~12.3皮肤剥脱11.2口腔粘膜粘膜炎8~15晚期反应皮肤/血管毛细血管扩张2.6~2.8皮下组织纤维化1.7肌肉/血管/软骨肩部运动障碍3.5人体正常组织和肿瘤的α/β值组织或器官损伤α/β值（Gy)神经臂丛神经损伤3.5臂丛神经损伤~2视神经损伤1.6脊髓脊髓损伤3.3眼角膜损伤2.9肠狭窄，穿孔3.9肺肺炎3.3纤维化(放射性）3.1头颈各种晚期反应3.5~3.8口腔,口咽各种晚期反应0.8人体正常组织和肿瘤的α/β值组织或器官α/β值（Gy)肿瘤头颈部喉14.5声带~13口咽~16鼻咽16皮肤8.5黑色素瘤0.6脂肪肉瘤0.4胸部食管、肺~10乳腺4.6急性反应组织6~14Gy估计判断10Gy晚期反应组织1.5~5Gy估计判断3Gy肿瘤75%大于8Gy多种因素影响α/β：乏氧，周期时相，增敏剂，高LET等等。α/β值范围等效换算基本公式D2d1+/----=-----------------D1d2+/D2(d2+/)=D1(d1+/)等效换算基本公式d+(/)EQD2=D----------2+(/)D2(d2+/)=D1(d1+/)放射治疗方案之间时间剂量因子的变换公式n1(αd1+βd12)=n2(αd2+βd22)亦即N2d2[1+d2/(/)]=n1d1[1+d1/(/)]d确定求n的变换值n2=n1(d1/d2)[(α/β+d1)/(α/β+d2)]n确定求d的变换值d2=d1(n1/n2)[(α/β+d1)/(α/β+d2)]n1d1d2确定求n2n1d1n2确定求d2亦可D1/D2=(α/β+d2)/(α/β+d1)示例1中晚期鼻咽癌常规分割方案为70Gy/2.0Gy/35F如果改为超分割1.2Gy/F，在不增加晚期反应组织损伤条件下，肿瘤处方剂量应该是多少？解答：晚期反应组织/=3GyD2(d2+/)=D1(d1+/)D2(1.2+3)=35×2(2+3)D2=?D2=83.33Gy也就是说，在不增加晚期反应组织损伤条件下，肿瘤处方剂量应该是83.33Gy1.2Gy/70F。示例2肺癌胸4、5椎体转移瘤大分割方案为36Gy/3.0Gy/12F，脊髓受照剂量相当于常规分割2Gy/F条件下的剂量是多少？解答：脊髓/=3Gyd+(/)EQD2=D----------2+(/)3+3D2=36×-------=43.2Gy2+3练习题小细胞肺癌同步放化疗超分割方案为：EP方案+RT45Gy/1.5Gy/30F/3W，肿瘤组织和急性反应组织相当于常规分割2Gy/F条件下的剂量是多少？昨天今天明天学以致用