肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014)

肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014)中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ASMC）肿瘤治疗相关呕吐定义:伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐。化疗相关恶心呕吐（CINV）放疗相关恶心呕吐（RINV）阿片类止痛药相关恶心呕吐肿瘤切除手术所致恶心呕吐（PONV）肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响轻微：不适感严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗贻误中止有效治疗4化疗药物大脑皮层延髓小肠化学诱导区呕吐中枢神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经神经递质与受体5-HT组胺多巴胺P物质内啡肽GABA乙酰胆碱呕吐中枢大麻素影响化疗诱发的恶心和呕吐因素化疗：化疗方案的致吐潜能剂量强度、密度使用途径输注速度患者因素：年龄性别酒精摄入晕动病焦虑活动水平体力状况化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐抗肿瘤药物的催吐性分级致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(低度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%HIGH(高度致吐风险静脉用药)MODERATE(中度致吐风险静脉用药)AC方案(阿霉素/表阿霉素+环磷酰胺)顺铂环磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2氮烯咪胺（达卡巴嗪）异环磷酰胺≥2g/m2氮芥卡铂奥沙利铂阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺2g/m2白消安阿糖胞苷200mg/m2阿仑珠单抗白介素-21200-1500万IU/m2干扰素α≥1000万IU/m2放线菌素D柔红霉素伊立替康伊达比星美法仑甲氨蝶呤≥250mg/m2氨磷汀300mg/m2LOW(轻度致吐风险静脉用药)MINIMAL(轻微致吐风险静脉用药)紫杉醇多西他赛吉西他滨卡巴他塞塞替派培美曲塞喷司他丁普拉曲沙5-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50mg/m2，250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2米托蒽醌白蛋白紫杉醇干扰素α500万U/m2，1000万U/m2白介素-2≤1200万U/m2西妥昔单抗曲妥珠单抗门冬酰胺酶博来霉素(平阳霉素)克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)阿糖胞苷100mg/m2长春瑞滨地西他滨右雷佐生氟达拉滨干扰素α≤500万U/m2贝伐珠单抗口服致吐风险用药HIGH-高度致吐风险MODERATE-中度致吐风险LOW-轻致吐风险MINIMAL-轻微致吐风险六甲蜜胺丙卡巴肼替莫唑胺环磷酰胺伊马替尼卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺帕唑帕尼舒尼替尼拉帕替尼依维莫司苯丁酸氮芥羟基脲美法仑硫鸟嘌呤甲氨蝶呤吉非替尼索拉非尼厄洛替尼化疗所致恶心呕吐类型:急性呕吐化疗后24h内发生延迟性呕吐化疗后24hor更长时间预期性呕吐曾有CINV经历、化疗前发生暴发性呕吐预防处理后发生，需要解救治疗难治性呕吐CINV预防和/解救失败化疗所致恶心呕吐的治疗原则目的是预防恶心呕吐的发生具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3天中度致吐则持续2天均需要采取措施使患者度过整个风险期——予以防护止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的因素对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药注意避免止吐药的不良反应良好的生活方式肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因静脉化疗催吐风险急性呕吐延迟性呕吐证据推荐级别高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPINK-1RA+DXM±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺；丙氯拉嗪±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI无常规预防2A轻微无常规预防无常规预防2A口服化疗高度-中度5-HT3RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI无常规预防2A低度-轻微无常规预防无常规预防2AH2拮抗剂或PPI选择性用于有胃部疾病的患者；NK-1RA仅选择性用于中度催吐风险的患者，如卡铂≥300mg/m2，环磷酰胺≥600-1000mg/m2、阿霉素≥50mg/m2抗肿瘤药物所致恶心呕吐的预防原则催吐风险推荐方案证据推荐级别其他证据推荐级别高5-HT3RA+DXM+NK-1RA1其他方案2A中D1：5-HT3RA+DXMD2、D3：DXM1※5-HT3RA+DXM+NK-1RA2A※低DXM/5-HT3RA/甲氧氯普胺2A——轻微无常规预防（无恶心呕吐病史）2A高一级止吐方案（呕吐发生后，在下一化疗前给予）2A多日5-HT3RA(每天)+DXM(至化疗结束后2-3天)-标准2A5-HT3RA+DXM+阿瑞匹坦（高催吐）2A1※如卡铂≥300mg/m2，环磷酰胺≥600-1000mg/m2、阿霉素≥50mg/m2所致恶心呕吐预防的推荐级别为1级；2A※对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，例如卡卡铂≥300mg/m2，环磷酰胺≥600-1000mg/m2、阿霉素≥50mg/m2，推荐在地塞米松和NK-1RA受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦。解救性止吐治疗基本原则：酌情给予不同类型止吐药。如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。其它药物:劳拉西泮、屈大麻酚、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪（2A）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.预期性恶心呕吐的治疗预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最佳治疗为尽可能预防发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生（2A）行为治疗（2A）苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）难治性恶心呕吐的治疗无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见解救性治疗放疗相关呕吐（RINV）机制不明，与照射面积、分割剂量、照射部位相关照射部位催吐风险防治方案证据/推荐级别全身放疗、全淋巴系统照射高放疗前预防性5-HT3RA，可考虑加DXM2A（加DXM：3）全腹照射、上腹部照射中放疗前预防性5--HT3RA，可短期应用DXM2A（加DXM：3）下胸部、盆腔（下腹部）、头颅，颅脊髓（背部）、头颈低5-HT3RA作为预防性治疗或解救性治疗，一旦进行解救治疗后，建议预防性应用5--HT3RA直至放疗结束3四肢、乳腺轻微多巴胺受体拮抗剂或5-HT3RA解救治疗3阿片类药物相关呕吐阿片类所致恶心呕吐主要是中枢性机制。推荐：以5-HT3RA、DXM或氟哌啶醇的一种或两种作为首选预防(2A)；如仍发生，叠加另一种药物（2B）；顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物，抗胆碱药(东莨菪碱)，或阿瑞吡坦（C）。已证明增加单一抗呕吐药物剂量的抗呕吐效应增强作用有限，而联合使用作用机制不同的药物可发挥相加或协同作用(2A)。肿瘤切除手术所致相关呕吐患者因素•女性•非吸烟酗酒•有术后恶心呕吐史•晕动病史•年轻•术前有焦虑或胃瘫者麻醉因素•术中和术后使用阿片类或曲马多镇痛药;•使用氧化亚氮，硫喷妥钠，依托咪酯或氯胺酮麻醉;•术中缺氧，低血压或容量不足手术因素•手术时间长，尤其是持续3h以上的手术;•某些部位或类型手术(腹腔镜手术，胃肠道手术，神经外科手术，头面部整形手术等)具备上述任1种情况者——低危患者，具备2种情况——中危患者，3种或以上——高危患者。药物预防和治疗原则：对有危险因素的患者，应酌情采用1-3种止吐药物进行预防；无论是预防或治疗，不同作用机制的止吐药物合用，作用相加而不良反应无明显叠加，联合用药的防治作用均优于单一用药；增加药物剂量或重复使用同作用机制的药物，往往不能显著提高防治恶心呕吐效果;预防用药应考虑药物起效和持续作用时间，一般应于手术结束前给予静脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。肿瘤切除手术所致相关呕吐注:1:地塞米松发挥作用约需3小时，应在术前、术中或给予阿片类药物以前给药，常用剂量5-10mg，2次/天;甲强龙20-40mg/日；2：昂丹司琼:4-8mg/6-8小时，或格拉司琼2mg，1-2次/天,或多拉司琼100mg/天;3:氟哌利多1.5-2.5mg/天;氟哌啶1.0-1.5mg/天；4:甲氧氯普胺作用效果与剂量相关，但40-50mg/天的有效剂量不仅在老人和小儿，即使在成人也易导致锥体外系统症状；5:氯丙嗪因可引起血管扩张、血压下降和深度镇静，昏睡，仅用于顽固性术后恶心呕吐且用量应小(5-10mg/次);6:需在手术前或手术结束前4小时给予，作用持续72小时。肿瘤切除手术所致相关呕吐一线药物糖皮质激素1、5-HT3受体拮抗剂2、丁酰苯类3二线药物甲氧氯普胺4、小剂量氯丙嗪5、阿瑞匹坦、帕洛诺司琼、东莨菪碱透皮贴剂6止吐药物的机理和分类止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受体拮抗剂5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪类丁酰苯类昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代止吐药根据作用部位的分类TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大脑皮质层：大麻苯二氮类药物化学感受区：CTZ吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中心：VC抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂常用止吐药物高治疗指数止吐药低治疗指数止吐药止吐辅助药高治疗指数止吐药致吐：化疗可使5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来，消化道粘膜的迷走神经末梢5-HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢引起呕吐。止吐：5-HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜5-HT3受体相结合而发挥止吐作用。5-HT3受体拮抗剂（serotoninreceptorantagonists）恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：•与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时•肝肾功能异常不必调整剂量•个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:•高剂量顺铂:48%-73%•中致吐性抗癌药物:60%-85％•对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%•对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：•5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍•药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:•对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂•对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代•副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):•中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐•中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐第一代VS第二代5-HT3受体拮抗剂第一代短效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼结构吲