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医疗器械临床评价基本原则与常见问题分析山东省食品药品监督管理局审评认证中心法律依据在《医疗器械监督管理条例》中提到，第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交包括临床评价资料在内的证明产品安全、有效的资料。定义医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。临床评价的基本原则临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。临床评价免临床对同品种医疗器械临床数据进行评价做临床试验2015年5月国家食品药品监督管理总局发布了《医疗器械临床评价技术指导原则》。临床评价的三种途径1.对列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》中的产品，有条件地免于临床试验；2.对同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价；3.按照《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验。《医疗器械临床评价技术指导原则》的主要法规依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）；《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）；医疗器械临床试验质量管理规范以及其他文件等。需要注意的是，该指导原则适用于第二类、第三类医疗器械。注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。1.提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；2.提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括基本原理（工作原理/作用机理）、结构组成、产品制造材料或与人体接触部分的制造材料、性能要求、灭菌/消毒方式、适用范围、使用方法等和相应支持性资料。一、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照本指导原则其他要求开展相应工作。需要注意的是：在按照免临床目录来提交临床评价资料的时候，遵循的原则就是该产品一定是工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的。示例1医用防护口罩示例2一次性使用皮肤缝合器由推片(12Cr18Ni9/06Cr10Ni10)、壳体(ABS)、手柄(PA/ABS)、缝合钉(022Cr17Ni12Mo2)组成，可选配拆钉器；可按照设计、缝合钉数量、缝合钉成形后的外形尺寸等不同分为若干型号及规格；产品以无菌形式提供；供创伤及手术切口的表层皮肤缝合用。示例3血糖仪（可以实现网络接入和远程数据传输）目录中的描述：应用电化学、光化学等原理检测人体毛细血管全血和/或静脉全血中葡萄糖浓度，通常由主机和附件组成，可按工作原理、设计、技术参数、附加辅助功能等不同分为若干型号；与相应试纸配套，供患者进行血糖监测用，不用于糖尿病诊断。产品性能指标采用下列参考标准中的适用部分，如：GB/T19634-2005体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件。探讨新技术、新概念、新功能的在《目录》中的医疗器械的临床评价。第一批免于进行临床试验的二类医疗器械（488个）第一批免临床目录.doc第二批免于进行临床试验的二类医疗器械（267个）第二批免临床目录.doc常见问题与目录内的产品不相符。与豁免目录不符示例1.docx有目录产品描述中“不包括”的内容。与豁免目录不符示例2.doc与已上市产品的差异无支持性资料或资料不充分。与豁免目录不符示例3.docx二、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求同品种医疗器械是指与申报产品以下方面基本等同的已获准境内注册的产品基本原理结构组成制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）生产工艺性能要求安全性评价符合的国家/行业标准预期用途申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同。通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。临床试验应符合临床试验质量管理规范相关要求。临床数据包括同品种产品的临床试验数据和非临床试验数据。提供对照产品的临床试验数据需要获得对照产品生产企业的书面授权，以证明临床试验数据来源的合法性和真实性。非临床试验数据相对比较复杂。对数据来源（文献检索和筛选）、分析方法、数据分析都有着严格的要求。审评原则：合理、科学，为产品适用范围提供依据。注意：1、证明申报产品和对比产品是同品种医疗器械。申报产品与同品种医疗器械的对比项目.docx2、对同品种医疗器械临床数据进行分析同品种临床评价.docx三、临床试验上市前，以注册为目的；认可的机构进行；预期的目的预期人群预期使用条件预期的性能预期的安全性和有效性医疗器械临床试验是指：获得医疗器械临床试验资格的医疗机构（以下称医疗机构）对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程。对于在中国境内进行临床试验的医疗器械，其临床试验应在取得资质的临床试验机构内，按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展。注册申请人在注册申报时，应当提交临床试验方案和临床试验报告。医疗器械临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。医疗器械临床试验应当遵循依法原则、伦理原则和科学原则。术语申办者，是指临床试验的发起、管理和提供财务支持的机构或者组织。研究者，是指在临床试验机构中负责实施临床试验的人。如果在临床试验机构中是由一组人员实施试验的，则研究者是指该组的负责人，也称主要研究者。伦理委员会，是指临床试验机构设置的对医疗器械临床试验项目的科学性和伦理性进行审查的独立的机构。医疗器械临床试验管理部门，是指临床试验机构内设置的负责医疗器械临床试验组织管理和质量控制的处室或者部门。多中心临床试验，是指按照同一临床试验方案，在三个以上（含三个）临床试验机构实施的临床试验。知情同意，是指向受试者告知临床试验的各方面情况后，受试者确认自愿参加该项临床试验的过程，应当以签名和注明日期的知情同意书作为证明文件。知情同意书，是指受试者表示自愿参加临床试验的证明性文件。监查，是指申办者为保证开展的临床试验能够遵循临床试验方案、标准操作规程、本规范和有关适用的管理要求，选派专门人员对临床试验机构、研究者进行评价调查，对临床试验过程中的数据进行验证并记录和报告的活动。监查员，是指申办者选派的对医疗器械临床试验项目进行监查的专门人员。核查，是指由申办者组织的对临床试验相关活动和文件进行系统性的独立检查，以确定此类活动的执行、数据的记录、分析和报告是否符合临床试验方案、标准操作规程、本规范和有关适用的管理要求。核查员，是指受申办者委托对医疗器械临床试验项目进行核查的人员。检查，是指监管部门对临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行的监督管理活动。检查员，是指监管部门选派的对医疗器械临床试验项目进行检查的人员。病例报告表，是指按照临床试验方案所规定设计的文件，用以记录试验过程中获得的每个受试者的全部信息和数据。源数据，是指临床试验中的临床发现、观察和其他活动的原始记录以及其经核准的副本中的所有信息，可以用于临床试验重建和评价。源文件，是指包含源数据的印刷文件、可视文件或者电子文件等不良事件，是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关。严重不良事件，是指临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件。标准操作规程，是指为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。临床数据，是指在有关文献或者医疗器械的临床使用中获得的安全性、性能的信息。临床试验前申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括产品设计（结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求）和质量检验、动物试验以及风险分析等，且结果应当能够支持该项临床试验。质量检验结果包括自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告。申办者应当准备充足的试验用医疗器械。试验用医疗器械的研制应当符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求。医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。所选择的试验机构应当是经资质认定的医疗器械临床试验机构，且设施和条件应当满足安全有效地进行临床试验的需要。临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意。列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的，还应当获得国家食品药品监督管理总局的批准。临床试验前，申办者应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。医疗器械临床试验备案表.doc临床试验前，申办者与临床试验机构和研究者应当就试验设计、试验质量控制、试验中的职责分工、申办者承担的临床试验相关费用以及试验中可能发生的伤害处理原则等达成书面协议。在中华人民共和国境内开展医疗器械临床试验，应当遵循《医疗器械临床试验管理规范》。受试者权益保障医疗器械临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》确定的伦理准则。伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施。申办者、临床试验机构和研究者不得夸大参与临床试验的补偿措施，误导受试者参与临床试验。临床试验过程中，如修订临床试验方案以及知情同意书等文件、请求偏离、恢复已暂停临床试验，应当在获得伦理委员会的书面批准后方可继续实施。应当尽量避免选取未成年人、孕妇、老年人、智力障碍人员、处于生命危急情况的患者等作为受试者。受试者参加试验应当是自愿的，且在试验的任何阶段有权退出而不会受到歧视或者报复，其医疗待遇与权益不受影响。退出不承担任何经济责任。临床试验方案医疗器械的特点种类繁多，牵扯领域广新技术应用快速发展不同类别产品风险的差异过大医疗器械监管起步晚未在境内外批准上市的新产品，安全性以及性能尚未经医学证实的，临床试验方案设计时应当先进行小样本可行性试验，待初步确认其安全性后，再根据统计学要求确定样本量开展后续临床试验。注意：小样本可行性试验应当列入总方案进行伦理审查和备案。由于预试验做法、方案，目的等与后期的大规模临床试验不同，预试验可列入安全性评价，但不能列入总样本量进行统计。开展医疗器械临床试验，申办者应当按照试验用医疗器械的类别、风险、预期用途等组织制定科学、合理的临床试验方案。医疗器械方案的设计至关重要！设计决定了临床研究的质量和科研水平,没有严谨的设计达不到预期的结果产生错误的结论,误导临床医师和广大患者浪费宝贵的时间和科研经费所以设计方案必须完整且缜密，不能“想到什么就做什么,做到哪步算哪步”。临床方案撰写常见问题1、临床试验设计应有一个清楚、准确的试验题目和试验目的试验题目：体现受试产品名称、产品定位、临床设计类型、试验目的试验目的：应提出需要解决的主要问题和辅助问题，体现申办者对产品的定位，预期的用途、适应症或功能。举例题目：评价透明质酸钠软组织填充凝胶（产品名称）治疗鼻唇沟凹陷注射充填（产品定位）多中心，随机、双盲平行对照（设计类型）有效性和安全性研究（试验目的）。目的：通过比较透明质酸钠软组织填充凝胶和注射用修饰透明质酸钠凝胶对颜面系统疾病所致的鼻唇沟