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抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用赵德华绵阳市第三人民医院临床药学科抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用一、PK和PD的定义二、相关参数三、抗菌药物PK/PD分类四、抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义五、细菌的防突变浓度（MPC）抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药细菌人体耐药性抗菌作用感染抗感染（免疫）不良反应体内过程抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄药效学•临床效果•细菌清除•患者依从性•耐受性•耐药产生给药方案抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用一、PK和PD的定义1.药代动力学(PK)浓度-时间曲线研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一过程的影响，决定药物在血清、体液和组织中浓度。2.药效动力学（PD）浓度-效应曲线研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有直接关系。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用PK,PD,PK/PD抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用二、相关参数1.PK的相关参数最高血药浓度(Cmax)给药后达到最高血药浓度的时间(Tmax)表观分布容积(Vd)Vd=Dt/Ct药物的消除半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常数(Ke)抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用血药浓度--时间曲线下面积(AUC)：反映药物进入血液循环的相对量。生物利用度(F)：药物经血管外给药进入血液循环的程度和速度。F=AUC（血管外给药）/AUC（静脉给药）*100%F=AUC（受试制剂）/AUC（标准制剂）*100%抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用2.PD的相关参数最小抑菌浓度(MIC)最小杀菌浓度(MBC)耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多时。治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用抗生素后效应(PAE):是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(所需的时间(与对照组的差)。PAE反映反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用.对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有延长的PAE;短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（PD）（即药物体外细菌培养MIC）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC值的2-10倍。）给药间隔时间：以药动学（PK）的半衰期（t1/2）拟定，通常给药间隔时间为1个t1/2，若t1/2过短，且毒性小时，可以增加剂量并使给药间隔长于t1/2。缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来分析。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用3.PK/PD的相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与MIC之比值。TimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：血药浓度超过MIC的浓度维持时间。（2）timeMIC(%)：血药浓度超过MIC浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用PK/PD关系曲线抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用三、抗菌药的PK/PD分类1.浓度依赖型抗生素抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为AUC/MIC或Cmax/MIC。2.时间依赖型抗生素杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）时间依赖型（长PAE）TMICAUC/MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素等。浓度依赖型AUC/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B等。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用四、抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义时间依赖型：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要，如β内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即TMIC为40%~60%时杀菌率最高。不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次少量给药，或持续滴注。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35~40%60~70%碳青霉烯类20~30%40~50%抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用TMIC与疗效的关系例1：研究表明：对于β-内酰胺类药物，TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌感染引起的肺炎，TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用例2：比较10000例，美罗培南0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学。碳青霉烯30%增殖抑制Bacterialstasis50%最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect100%防止耐药Mutantpervertion抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用例3：美罗培南0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8hTMIC43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（n=36）1g,q8h（n=39）体温正常化所需时间的中值3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值4.04.50.927临床有效率（%）78820.862不良事件出现率（%）2.82.60.935抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用1.两种给药方法的T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。2.对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期间，美罗培南的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用例4.时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素（万古霉素）万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与TMIC有关，但其有较长的PAE和半衰期，因此以AUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。目前给药方法为：2.0g/d,0.5gq6h或1.0gq12h抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用浓度依赖型抗生素：一定范围内浓度越高杀菌力越强。当其重要参数为：Cmax/MIC之比值8～12时或AUC/MIC125时，能较快有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为qd,氟喹诺酮类为qd或bid。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者Cmax/MIC与临床疗效关系图。结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖性的特点，当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。例1抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用环丙沙星AUC/MIC与临床治愈率及细菌清除率例2抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用PK/PD理论的临床应用小结：1.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感。但是还需考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每12～24h给药1次就能够持续维持有效的血浆药物浓度。2.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用五、细菌的防突变浓度（MPC）防突变浓度（MPC）：药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小。实验表明MPC通常高于MIC4-8倍。应用MPC值，能达到根除感染目的，同时防止耐药性的产生。突变选择窗(MSW)：即MIC与MPC之间的浓度范围。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指（SI），SI值越大，说明抗菌药物防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即SI越小，抗菌药物的防突变能力越强。根据MPC和MSW的理论，可以通过选择更理想的药物（SI值小）、调整剂量方案、联合用药来缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用MPC和MSW理论临床应用例：抗菌药的联合应用当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药（异烟肼+利福平）可关闭MSW，以达到提高疗效的结果。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用MPC和MSW理论1.药效学理论的延伸。2.对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义。3.目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用Thankyou!