多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）肝胆科2018.4.2定义病因发病机制临床表现实验室检查诊断治疗定义多发性骨髓瘤(MM)，是骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，引起骨髓造血功能衰竭，并导致多发性骨骼破坏及相关脏器或组织损伤的浆细胞恶性增殖性疾病。我国发病率约为1/10万,发病年龄多在50~60岁之间,男女之比约为3：2，是第2常见的血液系统恶性肿瘤。浆细胞(plasmacell)：又称效应B细胞。是骨髓中比例较少的白细胞，浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏，具有合成，贮存抗体即免疫球蛋白的功能并参与体液免疫反应。M蛋白：即单克隆免疫球蛋白,是指理化性质十分均一，无法与抗原结合产生的免疫活性(无完整结构，无活性)的免疫球蛋白。本-周氏蛋白(Berce—Jones)：M蛋白的多肽链亚单位(轻链)，因轻链为小分子可经肾小球滤过排除。病因和发病机制病因不明，遗传、环境、化学物质、病毒感染、慢性炎症、抗原刺激。HHV-8IL-6病理生理和临床表现（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏（二）骨髓瘤细胞分泌M蛋白引起的全身紊乱（三）肾功能损害1、骨髓直接破坏组织器官病理生理临床表现骨骼损害IL-6成骨细胞破骨细胞→骨质疏松骨痛为常见症状，腰骶部多见，串珠样结节，孤立性骨髓瘤高钙血症骨再吸收GFR↓呕吐、乏力、意识模糊、多尿、便秘等。贫血抑制骨髓造血肾损伤以贫血为首发（90%），正细胞2、髓外侵润①器官肿大如淋巴结、肾和肝脾肿大。②神经损害胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累，表现为感觉和运动障碍，脑神经瘫痪较少见。③髓外骨髓瘤孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。④浆细胞白血病系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过2.0×10^9/L时即可诊断，大多属IgA型。表现病理生理症状感染正常免疫球蛋白↓、N↓致死首因，细菌性肺炎、尿路感染、败血症；带状疱疹高黏滞综合症IgA聚合成多聚体，血液黏滞性↑，血流↓、缺氧、淤血视网膜、中枢神经、心血管显著，头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足出血倾向①PLT↓，M蛋白包裹；②凝血障碍，影响纤维蛋白多聚化，Ⅷ活性↓；③血管壁损伤鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见淀粉样变性和雷诺现象IgD型→淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变；冷球蛋白→雷诺现象肾功能损害为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：①游离轻链（BJ蛋白）被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损。②高血钙引起多尿，以至少尿；③尿酸过多，沉积在肾小管，尿酸性肾病。“CRAB”症状Calcium——血钙增高Renal——肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降）Anemia——贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减少）Bone——骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折）血象骨髓象检验其它检验【实验室和其他检查】（一）血象贫血多属于正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状排列）。W↓，PLT↓，晚期可见大量浆细胞。血片红细胞串钱状排列【实验室和其他检查】（二）骨髓异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见双核或多核浆细胞。骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+。高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生【实验室和其他检查】（三）血液生化检查1、单株免疫球蛋白血症的检查（1）蛋白电泳：血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。（2）固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型：①IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型占21%，轻链型骨髓瘤约占15%。IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。②伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是К链即为λ链③约1%的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。（3）血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少蛋白电泳图【实验室和其他检查】2、CaP测定因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨过程，通常AKP正常。3、血清β2微球蛋白和血清白蛋白β2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。ALB与IL-6的活性呈负相关，均可用于评估肿瘤负荷及预后。4、CRP和LDHCRP和血清IL-6呈正相关，LDH与肿瘤细胞活动有关，故可反映疾病的严重程度。5、尿和肾功能90%患者有蛋白尿，BUN增高。约半数患者尿中出现BJ蛋白【实验室和其他检查】（四）细胞遗传学染色体检查：1/3患者有异常，以1、14重排最常见（五）影像学检查骨病变X线表现：①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害；②病理性骨折；③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。分型根据免疫球蛋白类型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型根据轻链类型：κ型、λ型诊断标准活动性（有症状）多发性骨髓瘤无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤2.血清和/或尿出现M蛋白3.骨髓瘤引起的相关表现（1）靶器官损害表现（CRAB）C校正血清钙＞2.75mmol/LR肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L）A贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L）B溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM）S骨髓单克隆浆细胞比例≥60%Li受累/非受累血清游离轻链比≥100MMRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准需满足第3条，加上第1条和/或第2条1.血清单克隆M蛋白≥30g/L或24h尿轻链≥1g2.骨髓单克隆浆细胞比例10%-60%3.无相关器官及组织的损害（无SLiM、CRAB等终末器官损害表现，包括溶骨改变）无症状骨髓瘤（冒烟型）诊断标准确立MM的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统（ISS）进行分期，为判断预后和指导治疗提供依据。国际分期系统（Internationalstagingsystem，ISS）分期分期的依据中数生存时间I期II期III期血清β2微球蛋白3.5mg/L，白蛋白35g/l介于I期和III期之间血清β2微球蛋白5.5mg/L，白蛋白35g/l62个月44个月29个月治疗(一)治疗原则无症状或无进展的MM患者可以观察，每3个月复查1次。有症状的MM患者应积极治疗（二）有症状的MM患者的治疗1、化学治疗2、干细胞移植自体干细胞移植可以提高缓解率，改善患者总生存期，是适合移植患者的标准治疗。异基因可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。3、骨病治疗二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注，可减少疼痛，部分患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。其他并发症的处理•高钙血症√水化、碱化、利尿√使用二磷酸盐√糖皮质激素和/或降钙素•肾功能不全√水化、利尿√减少尿酸形成、促进尿酸排泄√肾功能衰竭者，积极透析√避免NSAIDs√避免使用静脉造影剂•贫血可考虑促红细胞生成素•高粘滞血症血浆置换•凝血/血栓对接受以沙利度胺或来那度胺为基础方案的患者，建议预防性抗凝治疗•感染√反复感染或威胁生命的感染，可静脉使用免疫球蛋白√若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染√有条件可以接种肺炎和流感疫苗√HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量其他并发症的处理疗效评判标准完全缓解（CR）严格意义的完全缓解（sCR）免疫表型CR（ICR）分子学CR（MCR）部分缓解（PR）非常好的PR（VGPR）微小缓解（MR）疾病稳定（SD）疾病进展（PD）★治疗期间需每隔30-60d进行疗效评估