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多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）朝阳市中心医院血液科王晓红讲授目的和要求了解MM的定义、病因及发病机制熟悉MM病理生理掌握MM临床表现及实验室检查掌握MM诊断和鉴别诊断了解分期及预后掌握MM治疗方法讲授主要内容定义病因发病机制临床表现实验室检查诊断及鉴别诊断治疗定义多发性骨髓瘤(multiplemyelomaMM):是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生,引起骨髓造血功能衰竭,产生异常增多的单克隆免疫球蛋白,并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病.浆细胞浆细胞(plasmacell),又称效应B细胞.是骨髓中比例较少的白细胞,浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏.浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内.浆细胞具有合成,贮存抗体即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,参与体液免疫反应.M蛋白(MonoclonalProtein)即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一,无与抗源结合的免疫活性(无完整结构,无活性)的免疫球蛋白.本周氏蛋白(Berce—Jones)本斯·琼斯蛋白:异常浆细胞合成的M蛋白的多肽链亚单位(轻链),因轻链为小分子可经肾小球滤过排除,这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外.流行病学我国MM发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。【病因和发病机制】细胞因子白介素-6（IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。【病理生理和临床表现】（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱（三）肾功能损害（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏1、骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。骨痛为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏2、髓外侵润①器官肿大如淋巴结、肾和肝脾肿大。②神经损害胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合症。③髓外骨髓瘤孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。④浆细胞白血病系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过2.0×109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱1.感染是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力底下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。2.高黏滞综合症血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱3.出血倾向鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。4.淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。（三）肾功能损害为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：①游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张②高血钙引起多尿，以至少尿；③尿酸过多，沉积在肾小管。血象骨髓象检验其它检验【实验室和其他检查】（一）血象贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状叠迭），可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列多发性骨髓瘤血象【实验室和其他检查】（二）骨髓异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（2~3个核），核内有核仁1~4个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体（Russel小体）或大小不等的空泡（mottcell）。核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列。自骨压痛处穿刺，可提高阳性率。※骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+，※80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生以原始骨髓瘤细胞为主幼稚骨髓瘤细胞增生以成熟骨髓瘤细胞为主多发性骨髓瘤骨髓象（浆细胞样骨髓瘤细胞）多发性骨髓瘤骨髓象（网状细胞样骨髓瘤细胞）桑椹状骨髓瘤细胞葡萄状骨髓瘤细胞Russel小体【实验室和其他检查】（三）血液生化检查1.单株免疫球蛋白血证的检查（1）蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白或轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。（2）固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分形：①IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型占21%，轻链型骨髓瘤约占15%。IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。②伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是К链即为λ链。③约1%的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链（у、α及μ）是诊断重链病的重要证据。（3）血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少蛋白电泳图【实验室和其他检查】2.血钙、磷测定因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨过程，通常血清碱性磷酸酶正常。3.血清β2微球蛋白和血清白蛋白β2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关，均可用于评估肿瘤负荷及预后。【实验室和其他检查】4.C-反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH）LDH与肿瘤细胞活动有关，CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度。5.尿和肾功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白（BenceJonesprotein）。本周蛋白的特点：①由游离轻链К或λ构成，分子量小，可在尿中大量排出。②当尿液逐渐加温至45~60℃时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60℃以下，又出现沉淀。③尿蛋白电泳时出现浓集区带。【实验室和其他检查】（四）X线检查骨病变X线表现：①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；②病理性骨折；③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭，应禁止对骨髓瘤患者进行X线静脉肾孟造影检查。（五）99m锝-亚甲基二膦酸盐（99mTc-MDP）γ骨显像，可较X线提前3~6个月显示骨病变。其他：血沉：明显增加染色体检查：1/3患者有异常，以1、14重排最常见细胞免疫学检查：CD38、CD56均有高表达分子生物学检查：免疫球蛋白重链重排在骨髓中检出率为80％β2微球蛋白检查：能反应肿瘤的负荷•诊断MM主要指标为：•①骨髓中浆细胞30%；•②活组织检查证实为骨髓瘤；•③血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。•诊断MM次要指标为：•①骨髓中浆细胞10%~30%；•②血清中有M蛋白，但未达上述标准；•③出现溶骨性病变；•④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。•诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标①和②的三条次要指标。明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。【鉴别诊断】（一）MM以外的其他浆细胞病（plasmacelldyscrasia）（二）反应性浆细胞增多症（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病•（一）MM以外的其他浆细胞病（plasmacelldyscrasia）•1.巨球蛋白血症因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同。•2.意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUS）单株免疫球蛋白一般少于10g/L，且历经数年而无变化，既无骨髓病变，骨髓中浆细胞不增多。血清β2微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。•3.继发性单株免疫球蛋白增多症偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等；这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。•4.重链病免疫电泳发现у、α或μ重链。•5.原发性淀粉样变性病理组织学检查时刚果红染色阳性。（二）反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓徒片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统（ISS）进行分期（表6-11-1），为判断预后和指导治疗提供依据。有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组。表6-11-1国际分期系统（Internationalstagingsystem,ISS）分期分期的依据中数生存时间I期II期III期血清β2微球蛋白3.5mg/L，白蛋白3.5g/dl介于I期和III期之间血清β2微球蛋白5.5mg/L,白蛋白3.5g/dl62个月44个月29个月【治疗】对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者，1.冒烟性骨髓瘤：即其骨髓中瘤细胞的数量和M蛋白已达骨髓瘤诊断标准，但无溶骨性损害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者，2.惰性骨髓瘤：虽然有三个以下的溶骨病变，M蛋白达到中等水平（IgG70g/L，IgA50g/L），但并无临床症状和进展者，1、2均可不治疗，但如果疾病进展及有病状的患者，则需要治疗。（一）化学治疗初治病例可选用MPT方案（表6-11-2），其中沙利度胺（反应停）有抑制新生血管生长的作用。VAD方案不含烷化剂，适用于MPT无效者。难治性病例，可使用DT-PACE方案，也可选用蛋白酶体抑制药Bortezomib（Velcade，万珂）和三氧化二砷。表6-11-2骨髓瘤常用联合治疗方案方案药物一般剂量用法说明MPTVADDT-PACE美法仑（马法兰）泼尼松沙利度胺长春新碱阿霉素地塞米松地塞米松沙利度胺顺铂阿霉素环磷酰胺VP164mg/（m2.d）40mg/（m2d）100mg/d0.4mg/d10mg/d40mg/d40mg/d100mg/d10mg/d(m2.d)10m