多发性骨髓瘤诊断与疗效监测

多发性骨髓瘤诊断与疗效监测中山大学附属第一医院李娟内容•MM的诊断及进展•MM的疗效监测•MM疗效评判进展内容•MM的诊断及进展•MM的疗效监测•MM疗效评判进展国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG诊断标准2（2014）MM国内MM诊断标准1234发展历程张之南诊断标准（2007）中国多发性骨髓工作组诊治指南（2008）MM中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南（2011，2013）多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南（2015）国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG诊断标准2（2014）MMSWOG美国西南肿瘤协会诊断标准（1986）①组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞30%，伴有形态改变；②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中K或λ轻链1g/24小时。1主要诊断标准①骨髓涂片形态浆细胞占10%～30%；②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；③影像学检查发现溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；④正常免疫球蛋白量降低：IgG6.0g/L，IgA1.0g/L,IgM0.5g/L。次要诊断标准MM凡满足下列任一条件者可诊断为MM•主要标准①+②；•主要标准①+次要标准②③④中之一；或主要标准②+次要标准①③④中之一；•次要标准①②+次要标准③④中之一。DurieBGM.SeminOncol.1986;13(3):300-309.国际上并未统一应用该标准对于几种浆细胞疾病诊断有模糊地带是否一经诊断就需治疗？IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2003）①血清和/或尿中发现单克隆免疫球蛋白；②骨髓涂片或组织活检发现克隆性浆细胞；③不符合MGUS、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤或髓外浆细胞瘤诊断。2冒烟型骨髓瘤①组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞≥10%；②血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害：【C】血清钙＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血红蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折。多发性骨髓瘤MM•当时MM诊断有SWOG标准、Kyle/Greipp标准和其它一些组织制定的标准，应用不同诊断标准约有36%患者诊断不一，因此该标准规范了MM的诊断；•该标准能更好地鉴别多种具有M蛋白的疾病如多发性骨髓瘤、MGUS、孤立性骨髓瘤等；•该标准将有症状骨髓瘤及冒烟型骨髓瘤做了明确的区分。优势KyleRAetal.BrJHaematol.2003;121:749-757.免疫学、分子生物学检查如何进行全面的器官功能损害评估EBMT欧洲骨髓移植协作组诊断标准（2005）①组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞≥10%；②血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害：【C】血清钙＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血红蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折；【O】其它：高粘血症、淀粉样变、反复感染（细菌感染＞2次/年）。3同时满足三项条件MM优势•提出对新诊断MM患者更为全面的检查如瘤细胞的免疫学、细胞遗传学检查等；•提出更为系统的骨髓瘤相关器官损害的评估；•强调对血清M蛋白＜20g/L的怀疑MGUS的年轻患者应进行骨髓穿刺术及全身骨骼照片检查。AlastairSmithetal.BrJHaematol.2005;132:410-451.出现器官损害才开始治疗？瘤细胞、M蛋白检测新方法2%不分泌型骨髓瘤的诊断未规定器官损害检测新方法IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞≥10%；②MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【1】骨髓中克隆性浆细胞≥60%；【2】游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径5mm）。【4】血清钙＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血红蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM满足第一项和第二项中之一条件MMSMM同时满足以下二条件【1】M蛋白（IgG或IgA）≥30g/L或尿轻链500mg/24h克隆性浆细胞10-60%；【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变CRABSVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：增加了三种MM相关事件：1.骨髓中克隆性浆细胞≥60%2.游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.013.MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径5mm）对肾功能判断采用Cr清除率等专业表达方式SMMEvolutioninwhomandatwhatrateNEnglJMed2007;356:2582-259010%/yforfirst5years3%/yfrom5-10years1%/ythereafterBMPC≥60%withoutCRABisrarebuthasahighriskofprogressionNEnglJMed2011;365:474-475Leukemia2013;27:947–53•Mayocliniccohort655SMMpatients•21patients(3.2%)≥60%plasmacells•MedianPFS7months•95%progressionat24months•Greezecohort96SMMpatients•8patients(8%)≥60%plasmacells•MedianPFS15monthsLeukemia2013;27:941–46.Leukemia2013;27:947–53SerumFLCratiopredictriskofprogressionFLCratio≥100FLCratio100•Mayocliniccohort586SMMpatients•90pts(15.4%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥100•2-ytimetoprogression:79%•5-ytimetoprogression:94%•Greezecohort96SMMpatients•7pts(7.3%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥100•18-motimetoprogression:100%JClinOncol.2010Mar20;28(9):1606-10.1focallesioninMRIisassociatedwithahighprobabilityofprogression•Germanycohort149SMMpatients•22pts(15%)1FL•Mediantimetoprogression:13mos•Greezecohort63SMMpatients•9pts(14%)1FL•medianProgressiontoAMM:15monthsvs.over5ys•2-ytimetoprogressionfor1FLgroup:69%UpdatedCriteriaforMMBiomarker2-yriskofprogressionCommentsBMPC≥60%90%Reproduciblein3independentstudiesInvolvedFLC/uninvolvedFLC≥10080%Reproduciblein2independentstudiesWhole-bodyMRI70%Reproduciblein2independentstudiesSLIMisbad.S=sixty:bonemarrowplasmacells(clonal)of60%;LI=light:serumFreeliteratioof≥100or≤0.01;M=MRI:1focalonMIRstudiesAlmostallofpatientswithSLIMprogresstoaMMintwoyears.Earlyinterventionaltherapywithnewdrugswouldbenefit.IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞≥10%；②MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血红蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM满足第一项和第二项中之一条件MMSMM同时满足以下二条件SVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.【1】骨髓中克隆性浆细胞≥60%；【2】游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径5mm）。内容•MM的诊断及进展•MM的疗效监测•MM疗效评判进展多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁年代疗效标准1968ChronicLeukemiaandMyelomaTaskForceDirectmanifestations：M蛋白下降50%1972SouthwestCancerChemotherapyStudyGroupObjectiveresponse:M蛋白下降75%或小于25g/L1998EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantationCompleteresponse:免疫固定电泳转阴2006InternationalMyelomaWorkingGroupstringentCR:游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光未提示异常浆细胞20112014IMWG年代治疗方案马法兰MP1983HD-Tx1984VAD1996ASCTCC1999沙利度胺2004硼替佐米2005来那度胺移植、蛋白酶体抑制剂免疫调节剂、单克隆抗体2070年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（SWOG）——1972年慢性白血病和多发性骨髓瘤工作组标准（CLMTF）——1968年以血和尿M蛋白水平变化来量化评估疗效，该理念沿用至今缺点：1、只定义了是否有效，未对疗效进行细分。未定义完全缓解（因为只有不足3%的MM患者经MP方案治疗可获得完全缓解！）2、世界各地采用的标准差别大。对比CLMTF和SWOG标准可发现各中心对定义有效M蛋白减少的比例不一，所采用的方法不一。造成各中心间MM的疗效不可比较98年首个统一的EBMT标准1、首个统一的疗效标准，使MM的疗效具有可比性，对RCT的开展具有非常重要的意义2、CR的定义较严谨，规定必须采用IF的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效，提出了确切的可量化的PR、MR、NC、PD等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准缺点：1、CR定义中没有要求明确浆细胞的克隆性2、PR所包含的M蛋白减少程度跨度太大3、PD只适应于非CR的情况，造成CR患者只要IF转阳性即定义为进展，PFS缩短4、对于M蛋白水平比较低或者寡分泌、不分泌的患者缺乏可靠的量化评价方法5、未定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）2006年IMWG疗效标准•增加sCR,满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞•2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来，提出VGPR（包括了nCR）的定义，这部分患者的预后更接近于CR•3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准，使CR患者的PFS评估更准确•4、明确定义了“不可准确测量