肝性脑病

肝性脑病（hepaticencephalopathy)一、概念、分类和分期肝性脑病（hepaticencephalopathy）是继发于严重肝病的神经精神综合征。肝性脑病的病因和分类一、内源性和外源性肝性脑病：内源性：常见于病毒性暴发性肝炎、中毒性或药物性肝炎等。外源性：常见于门脉性肝硬变、晚期血吸虫病肝硬变、门-体分流术后等。二、急性、亚急性和慢性肝性脑病：分为急性或亚急性肝性脑病、急性或亚急性复发性肝性脑病、慢性复发性肝性脑病、慢性永久性肝性脑病。1998年第十一届世界胃肠大会按照肝脏的异常和神经病学的症状和体征及持续时间不同将肝性脑病分为三种类型：A型：是急性肝功能衰竭相关的脑病，常于起病2周内出现脑病。B型：是门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病。如先天性血管畸形和门静脉血管的部分阻塞。C型：是肝硬变伴门脉高压和／或门体分流相关的脑病。间歇型：诱发性、自发性和复发性。持续型：轻度、重度和治疗依赖性。轻微型肝性脑病可分为四期：一期有轻微的性格和行为改变；二期以精神错乱、睡眠障碍，行为失常为主；三期以昏睡和精神错乱为主；四期病人完全丧失神志，即进入昏迷阶段。二、发病机制对因肝性昏迷死亡的人和动物尸检发现除了有脑水肿和原浆性星形细胞的肥大及增生外，尚无脑组织明显的特异性形态学改变。而且，这些形态学的改变不能解释肝性脑病的临床表现。因而肝性脑病主要是由脑细胞的代谢和功能障碍所引起。（一）氨中毒学说：实验和临床依据：1.给动物急性输注大量铵盐，可使动物抽搐、昏迷甚至死亡；2.肝硬化患者在口服铵盐、尿素等含氮物质或进食大量蛋白质后血氨水平升高，并可发生与肝性脑病相同的症状与脑电图改变；3.80％的肝性昏迷患者有血氨升高，采用各种降血氨措施治疗大多有效。1、血氨水平升高的原因:正常血氨浓度，一般不超过59mol／L（100g／dl）。血氨水平升高是氨生成过多或氨清除不足所致。一般而言，仅在肝清除氨功能发生障碍时血氨水平才会升高。（1）氨清除不足：体内氨的主要去路是在肝内经鸟氨酸循环合成尿素。在鸟氨酸形成过程中，在有关酶的作用于生成1mol尿素，清除2mol氨，消耗4molATP。尿素生成的鸟氨酸循环（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）CO2H2OO2NH3H2N—C—NH2酶4ATP4ADP氨分子尿素1、肝严重受损时，由于鸟氨酸循环所需之底物缺失，代谢障碍使ATP供给不足，同时肝内酶系统遭到破坏，致使鸟氨酸循环难以正常进行，尿素合成明显减少。2、肝硬化病人建立肝内、外侧枝循环或门-体静脉吻合术后，来自肠道的氨绕过肝脏直接进入体循环。而致血氨浓度升高。（2）氨的产生过多：肝功能障碍时有许多使氨产生过多的因素：①上消化道出血，血液蛋白质在肠道内细菌作用下可产生大量氨。②肝硬化时由于门静脉血流受阻，致使肠粘膜淤血、水肿，或由于胆汁分泌减少，食物消化、吸收和排空都发生障碍，细菌丛生，氨的生成显著增多。③肝硬化晚期可因合并肾功能障碍而发生氮质血症，使弥散至胃肠道的尿素大增，经肠内细菌尿素酶作用，产氨剧增。④肌肉中腺苷酸分解也是重要的产氨方式。因而使产氨增多。肝性脑病前期，患者高度不安与躁动，使肌肉活动增强，故产氨增多。⑤碱中毒使肾小管上皮细胞的氨弥散入血增加。肠道中NH3的吸收与肠道的pH有密切关系。NH3NH4+易吸收不吸收pH↓pH↑实验证明，当结肠内环境pH降至5.0时，不但不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排氨，称此情况为酸透析。乳果糖治疗肝性昏迷有一定效果，因为：乳果糖乳酸、醋酸乳酸、醋酸明显降低肠腔内pH，达到酸透析的效果。结肠内乳酸杆菌、厌氧杆菌、大肠杆菌2、氨对脑组织的毒性作用（1）使脑内神经递质发生改变：脑内氨水平升高直接影响脑内神经递质水平及神经传递。研究证明氨可影响谷氨酸能、GABA能、乙酰胆碱能等神经元的活性，从而引起脑病表现。草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×αKGDH↓①②③因此，有人认为脑氨增多可使脑内兴奋性神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少和抑制性神经递质（γ-氨基丁酸、谷氨酰胺）增多，致使神经递质之间的作用失去平衡，导致中枢神经系统功能发生紊乱。（2）干扰脑组织的能量代谢：•氨与脑内的α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，使α-酮戊二酸减少。•消耗了大量还原型辅酶Ⅰ（NADH），妨碍了呼吸链中的递氢过程。•在氨与谷氨酸结合形成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量ATP。•氨使丙酮酸氧化脱羧障碍。因此脑细胞活动所需之能量不足。（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：氨干扰神经细胞膜上的Na+、K+-ATP酶的活性，影响到复极后膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。NH4+与K+有竞争入胞作用，以致细胞内的钾离子减少，细胞外的钾离子浓度增高，影响Na+、K+在神经细胞膜内外的正常分布，直接影响神经膜电位、细胞的兴奋及传导活动。此种观点尚未得到实验的证明。氨中毒学说在临床上有许多难以解释的事实：①肝性昏迷患者约有20%血氨是正常的，有的肝硬化患者血氨虽然很高但不发生昏迷；②有些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理（血液透析、异体肝灌洗）后血氨转为正常时昏迷程度与脑电图波形却无相应好转；③暴发性肝炎病人的动脉血氨水平与其临床表现无相关性，减氨疗法也无效果。（二）假性神经递质学说1970年Parkes首先报道左旋多巴治疗肝性昏迷获得成功。1972年Fischer等对肝性昏迷的发生提出了假性神经递质学说（falseneurotransmitterhepothesis）。假性神经递质学说的基本论点：去甲肾上腺素、多巴胺是脑干网状结构突触部位传递神经冲动的正常神经递质，是完成脑内正常神经冲动传递、保持机体觉醒状态所必需。当重症肝病病人肝功能严重受损或门一体分流形成时，来自肠道的某些生物胺类，由于未经肝脏分解、破坏而直接进入体循环，并进而入脑。因此就可在神经元内形成假性神经递质。后者可取代正常神经递质，致使神经传递功能发生障碍。从而引起一系列神经—精神症状，甚而导致昏迷。1、网状结构与意识：网状结构位于中枢神经系统的中轴位置。对于维持大脑皮质的兴奋性和醒觉有特殊的作用。意识的维持是脑干-丘脑-大脑皮质之间功能相互联系的结果，其中脑干网状结构中的上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能激动整个大脑皮质的活动维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。当这一系统活动减弱时，大脑皮质就从兴奋转入抑制，进入睡眠。当其活动极度降低或无活动时便昏睡不醒。上行激动系统在网状结构中多次地更换神经元，所通过的突触特别多。突触在传递信息时需要神经递质。肝功能衰竭时，在网状结构中由于正常的真性神经递质被假性神经递质所取代，致使神经冲动的传递发生障碍，严重时则发生昏迷。兴奋性抑制性胆碱类乙酰胆碱单胺类去甲肾上腺素多巴胺5-羟色胺氨基酸类谷氨酸天门冬氨酸甘氨酸其它γ-氨基丁酸谷氨酰胺中枢神经介质的性质和效果分类食物蛋白质消化道水解产生苯丙氨酸和酪氨酸细菌脱羧酶生成苯乙胺和酪胺肠道吸收入肝门-体侧支循环肝解毒功能低下大量进入血液进入脑组织2.假性神经递质与肝性昏迷苯乙醇胺（phenylethanolamine）和羟苯乙醇胺（鱆胺，octopamine）的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能却远较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。当脑干网状结构中假性神经递质增多时，则竞争性地取代去甲肾上腺素而被神经末梢所摄取和贮存，每当发生神经冲动时再释放出来。因假性神经递质传递信息的功能远不及去甲肾上腺素强，致使网状结构上行激动系统功能失常，传至大脑皮质的兴奋冲动受阻，以致大脑功能发生抑制，出现意识障碍乃至昏迷。多巴胺能神经元主要位于中脑黑质，其神经纤维投射到纹状体，参与机体的协调运动的维持。当多巴胺被假性神经介质取代时，将发生肝性脑病时的扑翼样震颤。一系列动物实验和临床观察证实了假性神经递质的存在及其对脑功能的影响。如在应用门-体分流术或结扎肝动脉造成肝性脑病的大鼠，可见脑中羟苯乙醇胺和苯乙醇胺含量均增多，但去甲肾上腺素量却减少。在肝性脑病病人的观察中发现，血浆与尿排出的酪胺、苯乙胺量均明显增多，而且二者的水平又与脑神经功能的紊乱相平行。左旋多巴系多巴胺和去甲肾上腺素的前体，且易于通过血脑屏障（多巴胺和去甲肾上腺素则不能通过血脑屏障），当被输入的左旋多巴入脑后，可在神经元被脱羧而形成多巴胺，并可进而转变成去甲肾上腺素。随着正常神经递质形成的增加，将能与假性神经递质相竞争，使正常神经传导活动得到恢复，患者也暂时性地由昏迷转为苏醒。（三）血浆氨基酸失衡学说许多研究均证实，在肝性脑病发生之前或发生之中，血浆内假性神经递质和（或）抑制性神经递质增多。这种增多与血浆氨基酸型式（或称血浆氨基酸间的比值）改变有关。在实验观察中发现，正常人、狗和大鼠的血浆支链氨基酸（BCAA）／芳香族氨基酸（AAA）之比值接近3～3.5，而肝性脑病患者和动物为0.6～1.2，若用中性氨基酸混合液将此比值矫正到3～3.5，中枢神经系统功能即会得到改善。血浆BCAA和AAA的种类及其比值降低：血浆支链氨基酸明显减少，包括：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸；血浆芳香族氨基酸明显增多，包括：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸；肝性脑病患者血浆氨基酸失衡的原因是：由于肝功能严重障碍或门体侧支循环形成，致使胰岛素在肝内灭活减弱，流入体循环形成高胰岛素血症。后者可增强骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和分解，故血浆的BCAA水平下降。氨促进支链氨基酸与α-酮戊二酸的转氨基作用生成谷氨酸，使支链氨基酸减少。肝功能严重障碍门-体侧枝循环形成激素灭活减弱血胰岛素↑血胰高血糖素↑↑促进肌肉和脂肪组织增强组织蛋白摄取利用支链氨基酸的分解代谢血浆支链氨基酸下降大量芳香族氨基酸进入血液肝灭糖活异A生A减A弱少胰岛素/胰高血糖素比值降低芳香族氨基酸增多支链氨基酸减少（酪、苯丙、色）（亮、异亮、缬）竞争同一载体通过血脑屏障芳香族氨基酸进入脑内过多苯乙胺↑酪氨↑5-羟色氨酸↑苯乙醇胺↑羟苯乙醇胺↑5-羟色胺↑与白蛋白结合的色氨酸不能通过血脑屏障，严重肝病时血浆白蛋白减少，游离的色氨酸大量进入脑细胞，使5-羟色胺生成增多。5-羟色胺是中枢神经系统上行投射神经元的抑制性递质，同时5-羟色胺可被儿茶酚胺神经元摄取而取代储存的去甲肾上腺素，因此它又是一种假性神经递质。总之，苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸大量进入脑细胞，使假性神经递质生成增多，并抑制去甲肾上腺素的合成，最终导致肝性昏迷。血浆氨基酸失衡学说认为：1、脑中的假性神经递质不单纯来自肠道；而脑组织本身在酪氨酸等浓度很高的情况下也可以合成假性神经递质。2、肝性昏迷的发生可能由于假性神经递质的蓄积取代了真性神经递质，也可能是由于脑内去甲肾上腺素合成受阻抑，也可能是由于两者综合作用的结果。因此，血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。有人应用特制的含高支链氨基酸和低芳香族氨基酸的氨基酸混合液治疗肝性脑病患者，发现有明显改善病人的神经精神症状、恢复脑电图和促使病人觉醒的作用。这进一步提示了氨基酸失衡与肝性脑病发病间的密切关系。不支持此学说的动物实验和临床资料有：①在动物实验中，使正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍然清醒、自脑室内滴入羟苯乙醇胺，动物也未见昏迷。②有人对不同病因与重度的慢性肝病患者进行BCAA／AAA比值的测定，发现这些患者不管有无脑病，其比值均明显低于对照组。同时并发现，此比值与肝损伤程度密切相关。由此认为，BCAA／AAA比值下降并不是诱发肝性脑病的原因，而是肝损伤的结果。③有临床资料表明，输注BCAA给伴有肝性脑病的肝硬化患者，矫正血浆氨基酸的失衡，但脑病往往未见明显改善。④不论有无脑病，肝硬化患者死后脑组织多巴胺和去甲肾上腺素与非肝病患者无明显差异。由此可见，假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说仍有待更多事实来证实。（四）GABA学说GABA（γ-氨基丁酸）属于抑制性受体，介导突触前和突触后神经抑制。目