肝豆状核变性,讲课ppt

肝豆状核变性HepatolenticularDegeneration,HLD1.概述2.病因&发病机制3.病理4.临床表现和疾病分类5.辅助检查6.诊断和治疗7.预后8.病例讨论肝豆状核变性，是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).是一种遗传性铜代谢异常的疾病。发病率约为1:50000，其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，引起一系列临床症状。WD是常染色体隐性遗传病，也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。概述正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与α-2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中。体内铜主要通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。遗传:常染色体隐性人群杂合子频率1/100~1/200,家族史达25%~50%病因&发病机制Cu＋＋白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu＋＋α-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝脏肾脏角膜脑WD基因13q14.3突变临床症状P型铜转运ATP酶病因&发病机制肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：（1）胆汁排铜明显减少胆汁排铜量仅为常人的20%-40%（2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降既往认为铜蓝蛋白的合成障碍是基本生化缺陷，研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白（未结合铜）不低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降是本病的基本缺陷之一。病因&发病机制第一阶段：无症状期生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。第二阶段：肝损害期铜在肝脏蓄积超过中毒水平。第三阶段：肝外症外期铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。病因&发病机制神经元变性\脱失,星形胶质细胞增生基底神经节的豆状核和尾状核，壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质亦可受侵脂肪变性\线粒体破坏\肝细胞灶性坏死汇管区炎症\纤维增生→结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内铜颗粒沉积肝脑角膜肾肾小管上皮细胞变性，胞浆内铜沉积病理缘后弹力层角膜K-F环小叶性肝硬化肝功能异常、肝硬化基底节、皮质和齿状核精神神经系统症状损害近端肾小管氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失临床表现发病年龄3-60岁，以7-12岁最多见。男女发病相等。早起的临床症状不一。首发症状约50%为肝病表现，20%为神经系统，其余约30%以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起病。起病年龄小，多以肝病为主诉，病程较急。起病年龄大者，常以肝病或神经系统症状开始，病程发展可能较缓。临床表现1.肝脏症状：可表现为急性或慢性肝炎的病程。常见食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛等。体格检查可见肝脾肿大、肝区压痛、浮肿等体征。轻者可只见肝脾肿大而无临床症状。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉张、出血倾向及肝昏迷等。临床表现2.神经系统症状：基底神经节（尾状核\壳核）受损征:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。临床表现大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，易冲动，注意力不集中和思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。小脑受损征：共济失调&语言障碍临床表现⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜内弹力层铜沉积，故角膜边缘形成色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约1~3mm，可达4~5mm，为本病特有体征，初期需用裂隙灯检查，以后肉眼亦可见到。K-F环凡以神经精神症状起病者，几乎均可见K-F环；以肝病症状或以溶血性贫血为主要临床表现者，约75%可见此环。临床表现⒋肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，临床表现为重吸收功能障碍，可出现蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征（Fanconisyndrome）的表现。临床表现⒌血液系统:溶血性贫血多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶血为一过性，但可反复发作。贫血多为轻中度，血胆红素较高，Coombs’试验阴性。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。临床表现⒍骨骼改变:可有骨骼畸形或关节疼痛。最易受累的关节是膝、踝关节，双下肢弯曲变形，也可有自发性骨折或疼痛。肝、肾功能损害影响维生素D代谢活性物质的生成，使25-α羟孕酮减少，从而引起维生素D缺乏性佝偻病。7.其他症状：心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病等。疾病分类1.肝型a.持续性血清转氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化；d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）2.脑型a.帕金森综合征；b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、共济失调；c.口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、吞咽障碍；d.精神症状3.其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；4.混合型以上各型的组合实验室检查1.血清铜蓝蛋白2.非铜蓝蛋白血清铜3.尿铜4.肝铜5.放射性核素铜渗入试验辅助检查辅助检查⒈血清铜蓝蛋白:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常小儿血清铜蓝蛋白值为200~400mg/L。本病时血清铜蓝蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L。5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。2.非铜蓝蛋白血清铜：正常小儿血铜11.3~29.2umol/L。本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量减低，因为铜蓝蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病诊断价值不大。辅助检查3.尿铜:正常小儿尿铜低于0.6umol/24小时。本病时尿铜增加，可达每24小时1.57~15.7umol以上。4.肝铜:肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显增加，超过100ug/g，多数超过250ug/d。5.放射性核素铜渗入试验：静脉注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐渐下降，4-48小时内肝内合成的铜蓝蛋白释放至血中，血64Cu又上升。本病时血64Cu下降缓慢，无第二次上升。辅助检查影像学颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。头颅MRI检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，T1加权像为低信号和稍低信号，T2加权像为高信号。病灶双侧对称为其特点。辅助检查辅助检查肝肾损害相应的实验室和影像学检查基因检测症状前诊断可检出杂合子诊断诊断根据四条标准①肝病史/肝病征＋锥体外系体征②血清铜蓝蛋白显著降低和/或肝铜增高③角膜K-F环④阳性家族史确诊WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的症状前WD--符合②③④可能的WD--符合4条中的2条治疗治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出.1、低铜高蛋白饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豆类、菌类、贝壳类、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。青霉胺三乙撑四胺双盐酸盐（曲恩汀）锌剂其它2.药物治疗治疗（1）D-青霉胺：能结合血浆及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。剂量为每日0.02g/kg，分2~3次于餐前口服。年长儿0.8~1.0g/d,儿童0.5~0.75g/d。因为青霉胺有抗维生素B6的作用，建议服用青霉胺的同时应用维生素B6（25mg/D）。副作用：患者首次使用本药时，应作青霉素皮试。开始服用可有发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等症状，可与激素合用。极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重副作用，可停药更改治疗方法。治疗治疗（2）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。剂量为年长儿（体重45kg以上）或成人元素锌每次50mg，儿童每次25mg，每日3~4次餐前口服。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。治疗（3）曲恩汀疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选的螯合治疗。（4）其他铜螯合剂:四环硫代钼(Tetrathiomolybdate)二巯基丙醇(BAL)二巯基丙磺酸(DMPS)依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca)治疗3.对症治疗肌强直:可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴兴奋激动:安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少:可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗：可服用美能、优思弗等，对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。4.手术治疗脾切除术严重脾功能亢进→白细胞&血小板显著↓者肝移植治疗无效的严重肝衰竭病例治疗本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。预后病历讨论患儿，男，11岁；以“发现皮肤黄染10余天，巩膜黄染1周”入院。查体：神清，精神反应可，全身皮肤粘膜中重度黄染，巩膜中度黄染，无皮疹、出血点，双手可见肝掌，无蜘蛛痣。双眼睑稍水肿，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，口唇稍苍白，双侧扁桃体无肿大，全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力，98次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，腹部静脉无显露，全腹无压痛、反跳痛，肝脏肋下2cm，质韧，剑突下未及，脾肋下未及，肝区有叩击痛，振水音阳性，移动性浊音阳性。双下肢凹陷性水肿，肌力和肌张力正常，神经系统查体未见异常。病历讨论肝功能：转氨酶、胆红素升高，白蛋白降低10.3111.811.1011.1311.17谷丙（U/L）7810202724谷草（U/L）16764526264直胆（umol/L）35.2151.955.026.226.2总胆（umol/L）50.7237.189.337.438.6白蛋白（g/L）34.827.927.932.428.7病历讨论凝血功能：凝血酶原时间延长，凝血酶原活度降低11.811.1011.1311.17APTT（S）35.140.342.045.1PT（S）18.418.516.317.6TT（S）1818.320.122.2PTA（%）53.053.065.057.0INR1.561.581.341.48病历讨论血常规：血红蛋白下降11.8患儿输注1单位红细胞悬液。11.8coombs'试验阴性；11.10血涂片：红细胞大小不均，中央淡染区增大，可见棘形红细胞。11.711.811.911.1011.1311.17WBC（*10^9/L）30.317.122.614.810.54.9HB（g/L）73.261.080.27287114PLT（*10^9/L）264231303248215135病历讨论10.3111.811.10铜蓝蛋白（g/L）0.080.0850.0920.194（母亲）0.148（父亲）血清铜蓝蛋白低于200mg/L（0.2g/L）为异常。11.13微量元素：24小时尿量1.011；尿铜1.592mg；铜24.8umol/L;