2型糖尿病口服降糖药的应用-备案

2型糖尿病口服降糖药的应用•各种口服降糖药的作用特点•瑞格列奈是胰岛素促泌剂的理想选择•瑞格列奈具有理想的肾脏安全性内容提要患病率Diabetes11.6%知晓率Awareness30.1%控制率Good-Control39.7%•多阶段分层整群抽样•覆盖全部31个省市自治区•调查具全国代表性的98,658人我国糖尿病的总体状况不容乐观NingG,etal.JAMA.2013;310(9):948-958糖尿病患病率总体男性女性正常代偿期糖尿病胰岛素分泌胰岛素抵抗空腹血糖糖尿病进程RossettiL,GiaccariA,DeFronzoRA.DiabetesCare-Rev.1990.13:610–630常用的口服降糖药一览种类常用药物双胍类二甲双胍α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇TZDs吡格列酮，罗格列酮DPP-4抑制剂西格列汀，沙格列汀，维格列汀，利格列汀，阿格列汀磺脲类格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列齐特，格列喹酮格列奈类瑞格列奈，那格列奈，米格列奈钙55DPP：二肽基肽酶TZDs：噻唑烷二酮类↓血糖葡萄糖转运体1↑葡萄糖转运体4↑胰岛素受体底物1↑磷酸烯醇丙酮酸↓葡萄糖-6-磷酸酶↓固醇调节元件结合蛋白1↓-脂肪酸合酶-乙酰辅酶A羧化酶1激素敏感性脂肪酶↓双胍类脂肪酸↓甘油三酯↓葡萄糖↓AMPK激活双胍类药理作用双胍类•适应症及禁忌症–超重肥胖或体重正常的2型糖尿病；–与其他口服降糖药联合应用；–胰岛素治疗时（包括1型糖尿病）加用双胍类有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。–乳酸性酸中毒、严重缺氧、心衰、严重肝肾疾病和哺乳期禁用。–使用碘造影剂前后应暂停双胍类药物。•常用的药物有二甲双胍，每日剂量500～2500mg，分2～3次口服；苯乙双胍易诱发乳酸酸中毒，现已很少用，有些国家已禁用。•不良反应–常见不良反应是胃肠道症状，进餐中服药或由小剂量开始可减轻。–偶有过敏反应。–最严重的不良反应是诱发乳酸性酸中毒，但二甲双胍很少见。胰岛素释放KATP通道关闭去极化K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919Ca2+内流Ca2+磺脲药磺脲类的药理机制磺脲类•适应证与用法–饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获得良好控制的2型糖尿病；–2型糖尿病应用双胍类等药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者；–应在餐前服用。•禁忌证–1型糖尿病；–2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征等，围手术期应暂停SU，改为胰岛素治疗；–合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时；–妊娠期和哺乳期糖尿病。磺脲类•SU失效–原发性失效：指以前未使用过SU，本次接受足量或次足量连续治疗一个月，空腹血糖仍高于10mmol/L（180mg/dl），约占治疗患者的5%，多见于胰岛β细胞储备功能低下者，此时可加用双胍类，或其他口服降糖药，或胰岛素治疗。–继发性失效：指SU治疗已取得良好疗效，但经过一段时间后疗效逐渐减弱，需加大剂量，直至服用足量或次足量仍不能满意血糖控制，年发生率为5%～10%，原因主要是随着糖尿病病程的延长，胰岛功能逐步衰退。失效后应重新审查适应证及可能存在的可消除性诱因（如应激、饮食治疗依从性、药物服用方法等），并予以纠正；经处理后血糖仍未得到良好控制，可联用其他降糖药或胰岛素治疗。磺脲类•分类：–第一代SU：以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表，现国内基本不用。–第二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。•不良反应–主要不良反应是低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强SU降糖作用的药物有关。–另一不良反应是体重增加。–可出现恶心、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等，如症状轻微，多可耐受；如症状逐渐加重，或发生严重肝损害、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等明显毒副作用时，应立即停药，并给予相应处理。噻唑烷二酮类的作用机制TZD葡萄糖脂肪酸PPARγ-RXR胰岛素敏感基因的转录糖摄取和利用↑脂蛋白酯酶↑脂肪生成和脂质堆积↓DiabetesMetabResRev2002;18:S10–S15.噻唑烷二酮类•适应证与用法–主要用于2型糖尿病，尤其适合于伴有明显胰岛素抵抗者。–可单独或与其他口服降糖药、胰岛素联合应用，但不用于1型糖尿病、酮症酸中毒、严重和三级以上心衰及ALT正常上限2.5倍者。–吡格列酮的起始剂量15～30mg/d，最大剂量45mg/d。•不良反应：–水肿、体重增加、头痛、头晕、乏力、恶心和腹泻，贫血、心衰和女性四肢远端骨折。可使绝经前无排卵型妇女恢复排卵。葡萄糖苷酶抑制剂作用机制•竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶•延缓葡萄糖吸收•抑制碳水化合物分解•延缓葡萄糖和果糖吸收•不影响乳糖的消化吸收抑制剂寡糖糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂•适应证与用法–可用于2型糖尿病，单独应用可降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，与其他口服降糖药联合应用可提高疗效；–对于1型糖尿病或胰岛素治疗的2型糖尿病患者，加用本药可改善血糖控制，减少胰岛素用量。–阿卡波糖，起始剂量25～50mg，1日3次，日最大剂量为300mg；伏格列波糖，起始剂量0.2mg，1日3次，日最大剂量为0.9mg。米格列醇，用法和用量同阿卡波糖。进餐时嚼服葡萄糖苷酶抑制剂•禁忌证–对此药过敏或肠道炎症、溃疡、消化不良、疝等；–血肌酐180μmol/L（2.0mg/dL）；肝硬化；–妊娠与哺乳期妇女（尚无应用经验）；–合并感染、严重创伤或酮症酸中毒等。•不良反应–主要的不良反应是腹胀、排气增加、腹痛、腹泻等。–合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类磺脲类胰岛素格列奈类作用机制--关闭β细胞膜的KATP•主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。•需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）•主要有瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈药代动力学特点起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生服药后时间(分钟)01002002520151050300400(ng/ml)瑞格列奈浓度瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齐特那格列奈醋磺环已脲妥拉磺脲格列吡脲氯磺丙脲米格列奈SUR1/Kir6.2β细胞上的磺脲受体独特药代动力学和高亲和力的36kD结合位点是瑞格列奈重塑早相分泌的重要机制Kazuaki,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice.2004;66S:S75-S78.•各种口服降糖药的作用特点•瑞格列奈是胰岛素促泌剂的理想选择•瑞格列奈具有理想的肾脏安全性内容提要促泌剂仍是T2DM患者的一种重要治疗选择降糖药的使用比例口服降糖药的使用比例胰岛素51%口服降糖药49%64.5%其他格列奈磺脲36.5%促泌剂ChinaIMSCHPAData.Aug2013T2DM:2型糖尿病促泌剂成为T2DM治疗重要选择的原因β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗主要针对这一病理生理改变1促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症3ADA、EASD共识、ACE/AACE始终将促泌剂作为治疗的重要选择胰岛素促泌剂——2型糖尿病治疗核心用药促泌剂始终是各国糖尿病指南的重要选择中国指南将促泌剂作为符合中国国情的一线用药中国2型糖尿病防治指南中华糖尿病杂志2010年11月第2卷增刊2:1-56注：HbA1c:糖化血红蛋白;DPP-4:二肽基肽酶-4；GLP-1:胰高血糖素样肽-11、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版磺脲类药物的特点及缺陷92~46-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1C)2格列美脲缺陷不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加瑞格列奈相较磺脲类药物的优势1有禁忌无禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mgac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高重度低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响2–5kg每日1-2次给药方式瑞格列奈(非磺脲类药物)磺脲类药物符合生理性促泌1InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.瑞格列奈具有理想的降糖疗效SheehanMT,etal.ClinicalMedicine&Research.2003;1(3):189-200.0.501.5122.5降低HbA1C(%)1.5-2.01.5-2.01.5-2.01.50.5-0.80.6-1.0中国T2DM患者中瑞格列奈的研究瑞格列奈+二甲双胍(218例)瑞格列奈(215例)时间(周)2486101214160T2DM年龄:18-75岁未接受过OAD治疗HbA1c＞8.5%BMI≤35kg/m2为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究主要入选标准退出标准不能耐受最小治疗剂量(瑞格列奈+二甲双胍1mg/500mgTID或瑞格列奈1mgTID)无法控制的高血糖/低血糖药物剂量调整期药物剂量维持期随机入组筛查-2NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.单药及联合组均有理想的降糖疗效0空腹血糖餐后血糖HbA1c瑞格列奈＋二甲双胍瑞格列奈血糖降幅(mmol/l)HbA1c降幅（%）基线10.91010.73-4.05P=0.0017基线11.1710.7419.2118.71-3.78P=0.0002-6.60P=0.0233-4.51-4.80-7.70NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.郭晓蕙等.中华糖尿病杂志.2012.4(8):474-478单药及联合组均有理想的降糖达标率HbA1c7.0%瑞格列奈+二甲双胍瑞格列奈78.9%69.6%0102030405060708090100达标率(%)35.3%目前的降糖达标率**ZhongguoT2DM单药/联合治疗降低HbA1c超过4％的同时均无重度低血糖事件发生02468101214161820总计重度轻度症状性日间夜间低血糖事件发生率（次/患者年）瑞格列奈+二甲双胍瑞格列奈NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.2型糖尿病患者*（n=60）接受饮食控制与二甲双胍2000mg/d治疗三周以上,HbA1c≥7.5%n=30二甲双胍2000mg/d+瑞格列奈2mgtid（三餐前）治疗12周n=30二甲双胍2000mg/d+格列美脲3mgqd（早餐前）评估疗效与安全性*排除标准：处于临床活跃期的心血管疾病（心功能分级NYHAIII和IV），包括研究前6个月内发生过心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙转氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影响糖代谢调节的药物治疗（糖皮质激素）。DimicD,etal.,BratislLekListy2009;110(6):335-339.联合二甲双胍，瑞格列奈与格列美脲的比较二甲双胍＋瑞格列奈二甲双胍＋格列美脲01.02.03.04.0空腹血糖餐后血糖HbA1c血糖降幅(mmol/l)HbA1c降幅（%）基线8.6700.51.01.52.08.63-1.04