药物化学 抗胆碱药

第三章外周神经系统药物第二节抗胆碱药抗胆碱药AnticholinergicDrugs•M受体拮抗剂•N受体拮抗剂M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists•可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。•天然茄科生物碱类及其半合成类似物•合成M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineNOOCH3OHOOH硫酸阿托品AtropineSulphate.H2SO4.H2ONOOHOCH32托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性代谢鉴别反应托品Tropine的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*•天然：S-(-)-托品酸•托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。•左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍•左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大•所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineNOOCH3OHOOHAtropine的半合成类似物R=-CH3溴甲阿托品　AtropineMethobromide，胃肠道R=-CH(CH3)2异丙托溴铵　IpratropiumBromide，支气管后马托品Homatropine眼科.Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHOScopolamine的半合成类似物R=-CH3甲溴东莨菪碱ScopolamineMethobromideR=-C2H5氧托溴铵OxitropiumBromideR=-C4H9丁溴东莨菪碱ScopolamineButylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵TiotropiumBromide合成M受体拮抗剂NCH3OCOCHCH2OHAtropine药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上大基团：阻断M受体功能CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成M受体拮抗剂的结构通式合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。CR1R3R2X(C)nN+R4R52、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。CR1R3R2X(C)nN+R4R53、X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。CR1R3R2X(C)nN+R4R5溴丙胺太林PropanthelineBromide•N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-[（9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromideBr-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。M受体亚型选择性拮抗剂HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3C索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁NOONNOH2NON受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonists•神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。•神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂neuromuscularblockingagents•去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。•非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。nondepolarizingneuromuscularblockingagents•生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱•四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵•甾类N受体拮抗剂泮库溴铵氯筒箭毒碱TubocurarineChloride•化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。•临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH++.2Cl-.5H2O•有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。•分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。•甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH++.2Cl-.5H2Oab生物碱类N受体拮抗剂的优化•目的：保持或强化活性，降低毒性•保留药效结构–双季铵结构–两个季铵氮原子间相隔10~12个原子–季铵氮原子上有较大取代基团–含有苄基四氢异喹啉结构•软药原理，加速药物代谢生物碱类N受体拮抗剂的优化以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基++NH3COH3COOCH3H3COO(CH2)nOOCH3NOOCH3OCH3OCH3OCH3H3C.2I-A(n=2)B(n=5)苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate++NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-.2Atracurium的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应b:酯水解反应baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO++NH3COH3COOCH3H3COOOCH3OH+OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CH2CNH3COH3COOCH3H3COCH3NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C++CAtracurium的同型药物Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。++SOOO-.2NOCH3OCH3OCH3OCH3NH3COH3COOCH3H3COCH3OOOOH3CH3COCH3NOCH3OCH3HOOH3COH3COOCH3OCH3H3CNH3COOOCH3OCH3OCH3OHH3CO++2Cl-++2Cl-H3CH3COH3COCH3NHOCH3NOCH3OHOOOOCH3H3COOCH3H3COOCH3OCH3DoxacuriumChlorideMivacuriumChloride泮库溴铵PancuroniumBromide•1，1-[3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物•5雄甾烷双季铵衍生物•无雄性激素作用•大手术辅助药首选药物++HNHHHONCH3CH3H3COH3CH3COH3CO.2Br-2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17RPancuroniumBromide的同型药物+HNHHHONCH3H3COH3CH3COH3CO.Br-+.Br-HNHHHHONOH3CH3COH3COCH2++HNHHHONNNH3COH3CH3COH3COCH3CH3H3CH3C.2Br-.Br-+HNHHHONH3COH3CH3CCH2OOH3C维库溴铵VecuroniumBromide罗库溴铵RocuroniumBromide哌库溴铵PipecuroniumBromide瑞帕库溴铵RapacuroniumBromide