药物化学 第八章 抗生素

第八章抗生素学习要求非经典β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。掌握内容β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征。熟悉内容β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。了解内容重点难点典型药物的化学结构和结构特点。重点典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。难点•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素的来源：•生物合成(发酵)•化学全合成•半合成方法半合成抗生素•通过结构改造–增加稳定性–降低毒副作用–扩大抗菌谱–减少耐药性–改善生物利用度–提高治疗效力–改变用药途径抗生素的分类•抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方法多种多样–产生菌•以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解，•为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务–抗菌谱•临床应用提供基础–化学结构按化学结构分类的优点•认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性……•进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素•扩大临床应用的知识β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素抗生素结构分类抗生素杀菌作用的主要机制•抑制细菌细胞壁的合成•抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素)•与细胞膜相互作用•影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素)•干扰蛋白质的合成•使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素)•抑制核酸的转录和复制•(喹诺酮类)耐药机制•使抗生素分解或失去活性•使抗菌的作用的靶点发生改变•细胞特性的改变•细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞第一节β-内酰胺抗生素(β-LactamAntibiotics)•四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。ONαβ一、概述β-内酰胺环的作用•发挥生物活性的必需基团–在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长•分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生开环导致失活β-内酰胺抗生素的分类(按结构分)经典•青霉素类(Penicillins)•头孢菌素类(Cephalosporins)NSHXOCOOHRCONHX=-Hor-OCH3NSHXOCOOHARCONHX=-Hor-OCH3青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-34567812非典型的β-内酰胺抗生素类•单环的β-内酰胺MonobactamNO碳青霉烯CarbapenemNSO青霉烯Penem•氧青霉烷OxypenemNOONO结构特征•都具有一个四元的β-内酰胺环•β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合(单环除外)•与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构的诺卡菌素除外)•β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链CephalosporinsPenicillinsNSONHHORHAOOHNSOHNHHORHOOHCephalosporinsPenicillinsNSONHHORHAOOHNSOHNHHORHOOH立体结构•稠合环不共平面•环上取代基的立体化学标位用α和β符号OONNSOO右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像CephalosporinsPenicillinsNSONHHORHAOOHNSOHNHHORHOOH手性碳•青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R•头孢菌素类的绝对构型：6R、7RNSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH本节主要内容：•一、青霉素类•二、头孢菌素类•三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂二、青霉素类:分为：•天然青霉素–从天然发酵中得到•半合成青霉素–以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶NHHHCNSOOH2OH（一）天然青霉素•青霉素G•青霉素X•青霉素K•青霉素V•青霉素NCNSOOONaHHHHNONSOOOHHHHHNOO青霉素钠BenzylpenicillinSodium•(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐•又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林NOHHHHCNSOOONa1256712桥环烃的命名词头后在方括号中按由多到少的次序用阿拉伯数字注明各桥所含碳原子数三环[3.2.1.02,4]辛烷键桥的原子数用阿拉伯数字零（0）表示，并在数字右上角加指数标出其桥接位次。各数之间用下角圆点分开，以区别于标注位次时用的逗号根据组成桥环烃的环数用二环、三环⋯⋯作为词头计算桥上的碳原子时，要把共用的碳原子除外，若桥中间无碳原子时则称为“键桥”以区别原子桥。最后用相当于环上全部碳原子数的链烃名称作为词尾。C1和C5为共用的叔碳原子，称“桥头（碳原子）”最长的桥1,2,3,4,5含碳原子三个次长的桥5,6,7,1含碳原子二个较短的桥1,8,5含碳原子一个短桥（键桥）2,4含碳原子零个•(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐•又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林NOHHHHCNSOOONa1256712结构特征•由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成NSHHOCOOHNHOR-内酰胺环-LactamRing四氢噻唑环ThiazolidineRing6-氨基青霉烷酸6-AminopenicillanicAcid(6-APA)NSHHOCOOHNHORCysVal酰胺侧链Acylsidechain结构特点•由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成•β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大•β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭，•易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，•进攻来源于细菌，产生药效，•进攻来源于其它，则失效NOHHHHCNSOOONa发现•第一个用于临床的抗生素•由青霉菌的培养液中分离而得理化性质•青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。•青霉素钠或钾水溶液在室温易分解•在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶•游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于有机溶媒稳定性•强酸性•弱酸性•碱性或酶•胺或醇CNSOOONaHHHHNO碱性或酶在碱性条件下，或在某些酶(如β-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸青霉噻唑酸Penilloicacid青霉酸PenicilloicacidHgCl2SHCOOHNHHOHN-CO2SHHOCOOHNHHOHNOHSHHOCOOHNHHONNHOOHSHNH2OOH青霉醛Penilloaldehyde青霉胺Penicillamine+OH-强酸性•在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生成青霉醛H+orHgCl2青霉醛Penilloaldehyde青霉醛酸PenaldicAcid青霉酸PenicilloicAcid+-CO2NHOONHOHOOHOHNSCOOHNHHOOOHNSHHOCOOHNHHO弱酸性•在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉胺pH=4....H+H+++青霉胺Penicillamine青霉醛Penilloaldehyde青霉二酸PenillicAcidHSHNH2OOHNHOOSHHOCOOHNHHONSCOOHN+HHOOHNSHCOOHNOHON稳定性NOHHHHCNSOOONa青霉酸+青霉醛酸青霉醛稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉酸青霉酸青霉噻唑酸脱羧分解胺青霉酰胺青霉酸酯醇注射给药•不能经口服给药–胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解–失去活性•只能注射给药–青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水现配现用。CNSOOONaHHHHNO作用机制•抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁结构•包裹在细菌外面的一层刚性结构–决定着微生物细胞的形状–保护其不因内部高渗透压而破裂β-内酰胺抗生素的作用机制•青霉素和粘肽的末端结构类似•取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合•不可逆的抑制粘肽转肽酶–使其催化的转肽反应不能进行–从而阻碍细胞壁的形成•导致细菌死亡HHHNSOH2NOO-PenicillinHNHOHHH2NOO-HHD_Alanyl_D_alanin选择性•哺乳动物细胞无细胞壁•细菌细胞有细胞壁–G+的细胞壁粘肽含量比G-高–青霉素G对G+的活性比较高–也造成其抗菌谱比较窄的原因。体内代谢•临床注射给药后，能够迅速吸收•很快以游离酸的形式经肾脏排出延长作用时间的方法•与丙磺舒合用•能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效•制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时间•普鲁卡因青霉素、苄星西林H2NONO.PGCOOH.H2ONH2.2PGCOOH.4H2O•羧基酯化•在体内缓慢释放出青霉素G临床应用•主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。•第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性•临床通常用粉针剂使用缺点及不良反应•对酸不稳定•只能注射给药，不能口服；•抗菌谱窄；•对G+的活性比较高•产生耐药性；•对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡产生过敏的原因青霉素类β-内酰胺类抗生素的过敏原有内源性和外源性两种•外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。•内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物。•过敏性休克•是外界某些抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。荨麻疹•一种过敏性皮疹,俗称风疹疙疸,一种皮肤病。又称风疹块。症状是局部或全身性皮肤上突然成片出现红色肿块，甚痒。乍发乍退，不留痕迹，日或反复数次。急性的旬日可愈，慢性的往往持续数月。致病因素复杂，某些食物、药品、虫咬、细菌感染、接触刺激性物质及冷热过敏等，均可能引起此种病症。（二）半合成青霉素•自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物•以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了重大进展–口服的耐酸青霉素–耐酶青霉素–广谱的青霉素6－APA6-AminopenicillanicAcid•利用PenicillinG为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（Penicillinacylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。6-APAPenicillinGPenicillinAcylaseNSHHOCOOHH2NNSHHOCOOHNHO1、耐酸青霉素VNSOOOHHHHHNOO非奈西林　PhenethillinR=-CHOC6H5丙匹西林　PropicillinR=