神经系统疾病伴抑郁焦虑的药物治疗

神经系统疾病伴抑郁焦虑的药物治疗卫红涛临床药学神经系统常见疾病•卒中•癫痫•帕金森•阿尔茨海默病•多发性硬化•原发性头疼抑郁与焦虑抑郁焦虑定义各种原因引起的显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类心境或情感障碍一种内心紧张不安、预感到似乎将要发生某种不利情况而又难于应付的不愉快情绪核心症状大部分时间不开心、闷闷不乐甚至痛苦过分焦虑，焦躁，紧张不安兴趣及愉快感减退或丧失过分担心，总是感觉心神不安，担惊受怕，并且无法控制生活枯燥无意义，度日如年，活在世上没什么意义，生不如死恐惧或害怕，对某些场合和境遇表现出特别的紧张，害怕和敏感。非核心症状体重减轻，入睡困难，易醒多梦，食欲减退，闭经心悸，胸闷，气急焦虑症状，紧张不安，运动性激越担心自己会失控，发疯或失态犹豫不决，自我贬低卒中后伴抑郁焦虑（PSCAD）•发病率：20%-72%发病机制•卒中病变部位和性质：•1，解剖易感性（前额叶皮质、扣带回皮质、杏仁核、海马）•2，神经细胞凋亡•3，内分泌与HPA•心里因素：•急性期（10.4%）：心理压力，悲观、失望情绪；•恢复期（16.8%）：恢复不佳，孤独、消极、自卑情绪•神经功能缺损：情感障碍程度=神经功能缺损=正相关.特点•左侧皮层：抑郁伴焦虑：右侧：单纯焦虑•程度：焦虑抑郁•症状：躯体化、易激惹•抑郁情绪晨轻幕重晨重幕者危害•1.增加患者认知功能损害•2.妨碍日常活动及康复锻炼•3.导致高血压、糖尿病的发生•4.降低卒中后二级预防的依从性•5.增加致死率3-4倍（10年）其他疾病伴抑郁焦虑障碍•癫痫伴发抑郁焦虑障碍50%-55%•认知障碍伴抑郁焦虑障碍30%-75%•帕金森伴抑郁焦虑障碍7%-76%•MS伴发抑郁焦虑障碍19%-54%抑郁焦虑诊断•临床症状：躯体症状VS情感症状•量表：•SASSDS•HMASHMDS•匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)•蒙特利尔认知评估(MOCA)治疗治疗的基本原则•药物治疗•综合干预•会诊或转诊•注意药物的相互作用神经内科抑郁/焦虑的治疗目标•缓解症状，达到临床治愈（Remission）•提高生命质量•回复社会功能•预防复发药物治疗原则•急性期•巩固期•维持治疗•PSCAD常用抗抑郁/焦虑药物•一、苯二氮卓类•二、TCAs、SSRI、SNRI、NaSSA•三、其他类:拉莫三嗪、美金刚、普萘洛尔195019601970198019902000非选择性MAOITCASSRISNRINaSSA抗抑郁药•单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼•三环类：多塞平+黛力新•选择性5-HT再摄取抑制剂：氟西汀+舍曲林•5-HT与NE再摄取抑制剂：文拉法辛•NE与多巴胺再摄取抑制剂：丁胺苯丙酮•NE能与特异性5-HT抗抑郁药：米氮平•5-HT受体拮抗和5-HT再摄取抑制剂：曲唑酮•褪黑素受体激动剂与5-HT2c受体拮抗剂：阿戈美拉汀三环类抗抑郁药•多塞平•阿米替林•丙米嗪•美利曲辛多塞平/多虑平•药理：5-HT、NA，M1H1H2α1•用量：25mg2-3次/d-250mg/d•PK：F=13%-45%t1/28-12h•禁忌：心脏疾病、癫痫、青光眼、尿储留、甲亢、肝损、谵妄、粒细胞减少。•慎用：MAOI、前列腺肥大、SSRIs黛力新•成分：氟哌噻吨0.5mg+美利曲辛10mg•药理作用：•氟哌噻吨：D1、D2•美利曲辛：5-HT、NA•特点：协同作用，兴奋特性。•用法：早中各一片，维持早晨1片起效2W•禁忌：MAOI类药物、青光眼、循环衰竭、血液恶质、心肌梗死恢复早期、震颤黛力新•相互作用：Dr激动剂（药效降低）锂制剂（椎体外系+脑损害）曲马多（癫痫发作、呼吸抑制）MAO（高血压危象）•不良反应：SSRIs•氟西汀•舍曲林•西酞普兰•帕罗西汀•氟伏沙明SSRI的药理学基础相互作用一：1A2：β-Block、咖啡因、TCA、茶碱、依诺沙星、美西律、利多卡因2C9：卡马西平2C19：氯吡格雷、苯巴比妥、丙咪嗪、PPI2D6：美托洛尔、华法林、特比萘芬3A4：华法林、氟康唑二：5-HT综合征：①MAOI：利奈唑胺、异烟肼、锂盐、色氨酸、喷他佐辛、右美沙芬、司来吉兰、吗氯贝胺②5-HT激动剂：曲马多，曲坦类，丁螺环酮相互作用•心脏：2D6：地高辛、心律平、普罗帕酮3A4：西沙比利、特非那定致死性心律失常•抗凝药：3A4：华法林引起出血•降压药：硝苯地平、美托洛尔严重心率减慢，血压下降相互作用•舍曲林+阿普唑仑？3A4•帕罗西汀+地西泮？•阿托伐他汀（3A4）+？•美托洛尔+？•华法林+？•氟伏沙明/舍曲林+茶碱1A2氟西汀•药理作用：5-HT、兴奋5-HT2•用法用量：抑郁：20mgQD起效4W，暴食症：60mgQD强迫症：20-60mgQD•PK：达峰6-8h，肝去甲氟西汀。t1/22-3d/t1/27-15d2D62C93A4•80%经肾排泄特点•动力缺乏的抑郁障碍,5-HT2，抑制食欲•抗焦虑弱，起效较慢、半衰期长、相互作用多、停药反应少•初期---焦虑、失眠甚至激越。•低血糖反应：震颇、恶心、出汗和焦虑等不良反应易误诊为低血糖反应。建议规则监测血糖。帕罗西汀•药理作用：5-HT，NA、D微弱作用•用法用量：抑郁/焦虑：20mgQD起效时间4W，广场恐惧症：40mgQD强迫症：40mgQD老年患者调整剂量•有M受体阻断，导致眩晕、多汗、停药反应、性功能障碍的发生率高•PK：达峰5.2h，肝代谢，95%，t1/221h36%经粪排泄。•抑制CYP2D6：美托洛尔----严重低血压。•慎用于：青光眼、癫痫、华法林、双向情感障碍特点•适用于伴显著焦虑的抑郁症或焦虑抑郁的混合状态•抗M受体：口干、便秘、头昏、心率增快、眼花、尿沸留和疲乏。•其他有记忆受损、意识模糊、注意问题和性功能失调。•NE作用：消极观念或行为，体重显著增加6停药反应多舍曲林•药理作用：5-HT、D受体•用法用量：抑郁：50mg-200mgQD强迫症：50mg-200mgQD加量-停药1周•PK：达峰6-8h，98%，t1/222-36h/t1/262-104h，50%经肾排泄。•不良反应：激越，腹泻，震颤，失眠的发生率高•相互作用：2D62C9：华法林、甲氧氯普胺•慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂特点•NE/DA:改善认知功能，腹泻多，初期激越•儿童和老年、伴有心脑血管病者。•推荐糖尿病，偶见血糖紊乱。西酞普兰•药理作用：5-HT•用法用量：抑郁：20mg-60mgQD调整时间窗2w起效时间2-3W•PK：达峰2-4ht1/235h15%经肾排泄。•2C12D63A4：华法林、甲氧氯普胺、氟哌利多---严重心脏毒性•慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂•禁用：匹多莫德特点•“纯”SSRI•H1：困倦、镇静、体重增加、性功能障碍、注意与记忆受损•CYP弱：相互作用少见•治疗躯体疾病伴发抑郁、焦虑、强迫艾司西酞普兰•药理作用：选择性抑制5-HT再摄取•用法用量：抑郁：10mg-20mgQD2w起效1-2W6M•PK：达峰2-4h，肝三种t1/235h15%经肾排泄。•抑制CYP2C192D63A4：华法林、甲氧氯普胺、氟哌利多---严重心脏毒性•慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂•禁用：匹多莫德特点•抗抑郁与抗焦虑:作用最强、选择性最高、作用迅速•严重病症疗效好•可治疗惊恐障碍和其他焦虑障碍。•嗜睡反应可改为晚上服用5-HT及NE再摄取抑制剂•文拉法辛•度洛西汀文拉法辛•药理作用：5-HT、NE，D•用法用量：75mg-250mgQD2w起效2-4W•PK：达峰5.5h，肝o-去甲基文拉法辛活性低。t1/23-7h/t1/211-13h经肾排泄。•不良反应：200mg引起高血压、再障、血小板•抑制CYP2D63A42C19：美托洛尔血压心率。•慎用于：血小板聚集功能受损（ASP…）特点•其作用和剂量有关（75-D150-A）•轻度DA作用150mgBP•抗抑郁、抗焦虑、止疼痛•起效比SSRI快、疗效显著NaSSA•米氮平：增加NE和5-HT传递、阻滞5-HT2、5-HT3受体、拮抗肾上腺素神经原突触α2受体•适应症：抑郁伴焦虑、激越或失眠的患者•用法用量：15-45mgqn•起效时间：1-2W•禁忌：MAOI•不良反应：体重增加，糖代谢紊乱，过度镇静特点•有抗抑郁、抗焦虑及安眠作用•治疗初期有困倦、食欲增加、体重增加•糖尿病患者谨慎使用抗焦虑药物•巴比妥类：苯巴比妥•单胺氧化酶抑制药：苯乙肼•苯二氮卓类：氯硝西泮、劳拉西泮•SSRI：氟西汀+西酞普兰•β-Block：普萘洛尔•阿扎哌隆类：丁螺环酮苯二氮卓类•短效：咪达唑仑、三唑仑•中效：艾司唑仑、阿普唑仑•长效：地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮苯二氮卓类药物的作用机制苯二氮卓类GABAa受体非特异性作用于α1、α2、α3或α5亚基氯离子通道开放细胞膜超极化氯离子流入细胞内神经元兴奋性下降苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞镇静催眠抗焦虑开放频率增加杨世杰.药理学.第二版.2010:115.苯二氮卓类作用于GABAa受体苯二氮卓类药物的不良反应苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应苯二氮卓类GABAa受体α1亚基氯离子通道开放镇静催眠1α3亚基α2亚基α5亚基抗焦虑、肌松1认知和记忆功能损害1抗焦虑21.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.2.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.3.TheAmericanPsychiatricPressTextbookofSubstanceAbuseTreatment.1994;179-190.4.LongoLP,etal.AmFamPhysician.2000;61:2121–2128.此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向苯二氮卓类药名半衰期（小时）适应证常用剂量（mg/d）地西泮（diazepam）20～70抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代5～30氟西泮（flurazepam）30～100催眠15～30硝西泮（nitrazepam）18～36催眠、抗癫痫5～15氯硝西泮（clonazepam）18～50抗癫痫、抗躁狂、催眠1～8阿普唑仑（alprazolam）12～15抗焦虑、抗抑郁、催眠0.4～4艾司唑仑（estazolam）10～24抗焦虑、催眠、抗癫痫1～12劳拉西泮（lorazepam）10～20抗焦虑、抗躁狂、催眠1～6奥沙西泮（oxazepam）6～24抗焦虑、催眠30～90三唑仑（triazolam）1.5～5.5抗焦虑、催眠0.125～0.5咪达唑仑（midazolam）2～5快速催眠、诱导麻醉15～30地西泮•药理作用：抑制γ-氨基丁酸（GABA）•PK：达峰0.5-2h，4-10日达稳态，t1/220-70h/30-100h3A4•镇静：2.5-5mg，tid抗焦虑2.5-10mg2-4次/d•禁忌：青光眼、重症肌无力、氯硝西泮•用量：0.5-2mgQN疗程6m•PK：达峰2h，作用持续6-8h，t1/226-49h•氯硝西泮+TCA---降低劳拉西泮•可用于焦虑伴抑郁，但不推荐用于原发型抑郁•PK：达峰1-6h，达稳2-4d，t1/210-18h•抗焦虑：1-2mg2-3次/d•禁忌：青光眼、重症肌无力，睡眠呼吸暂停综合征•慎用：严重抑郁，低蛋白血症，癫痫艾司唑仑•用量：2mg1-3次/d•PK:达峰1-2h，t1/22h。•禁忌：青光眼、重症肌无力，睡眠呼吸暂停综合征•相互作用：+普萘洛尔阿普唑仑•用量：抗焦虑：0.4mgtid