第十五章 免疫缺陷性疾病

第十五章免疫缺陷性疾病一、概念：•免疫缺陷病（immunodeficiencydisease）：免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天各种因素所致损害，使免疫活性细胞的发生、分化、增殖和代谢异常而引起的免疫功能不全综合征。二、分类•原发性免疫缺陷病：遗传因素免疫系统器官发育不全•体液免疫缺陷•细胞免疫缺陷•联合免疫缺陷•非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）•继发性免疫缺陷病：伴随其它疾病•营养不良•肿瘤•感染：HIV、HTLV•其它：手术、创伤、烧伤、脾切除伴随其它疾病治疗•免疫抑制治疗三、特征1、分布：•原发性免疫缺陷病：•儿童居多，占一半以上。•继发性免疫缺陷病：•AIDS：成人居多，男女。2、临床表现：①感染：最常见的表现，死亡的主要原因。体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染②伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。统计学报告肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。自身免疫病（SLE、恶性贫血、类风湿关节炎）发生率高于正常人多倍。③多系统病变：可累及全身各个系统。四、常见的原发性免疫缺陷性疾病1、原发性B细胞缺陷病：•某种原因使B细胞发育停滞→先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍。IgA浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgMTTTTTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原发性B细胞免疫缺损(1)性联低丙球蛋白血症•染色体水平：X染色体长臂q21.3-22多基因缺陷•转录水平：B细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排和表达有缺陷•细胞水平：B细胞不能发育成熟•表现：外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。•症状：反复化脓性感染性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton病a1a2bg白蛋白球蛋白（a）（b）（c）(2)选择性IgA缺陷：•常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。•细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆C。•表现：仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。•症状：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。(3)选择性IgM缺陷:•常染色体异常•细胞水平：表达IgM的B细胞不能分化成分泌IgM抗体的浆C。可能因缺乏TH辅助，或B细胞对TH的刺激无反应。•症状：细菌性脑膜炎。(4)IgM升高的IgG和IgA缺陷：•性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变•IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍•表现：IgG和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。2、原发性T细胞缺陷症：(1)Digeoge综合征：•胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良•细胞水平：T细胞不能成熟（随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟）•表现：血中Tcell缺乏，细胞免疫缺陷•症状：易患病毒、真菌感染，•移植物抗宿主反应，•自身免疫病，恶性肿瘤无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合症）3、原发性T、B细胞联合免疫缺陷病：(1)严重联合免疫缺陷病•染色体水平：•2号染色体上腺苷脱氨酶（ADA）基因缺陷或突变•14号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突变•性联隐性遗传：X染色体IL2受体g链基因突变•TAP基因突变→MHCI表达低•II类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变→MHCII转录障碍•表现：T、B细胞分化发育成熟障碍•症状：对各种类型感染均易感SevereCombinedImmunodeficiency，SCIDSCID病因百分比遗传特性障碍细胞突变基因人类SCID的分类网状细胞不分化1%AR所有血细胞Pu-1IF?淋巴细胞发育不良20ART,BRAG1/210性联T,NKIL-2RgT细胞发育不良50ART,NKJAK-3ADA缺失20ART,B，NKADA基因5%5%50%20%20%常染色体隐性SCIDX-联SCIDADA缺陷PNP缺陷其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表达缺陷）GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径TCR信号转导障碍fynPLCCa++激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因T细胞活化的信号转导CD4TCRLCKPI-3k4、吞噬细胞缺陷：(1)慢性肉芽肿病•染色体水平：•性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b19kD链•常染色体隐性遗传：辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷•表现：细胞色素b缺陷→缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物→微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿•症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感•检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿白细胞粘附障碍中性粒细胞的渗出过程ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC5、补体缺陷：•任一组分均可发生缺陷•C1-INH缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿补体调节成分C1q-INH遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）DAF（CD55）阵发性血尿（溶血）补体固有成分C1、C2、C4免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关C3反复化脓性细菌感染MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染补体缺陷补体成分临床表现6、治疗策略•骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同HLA配型）•注射抗体•注射抗生素•免疫调节：如：IFN-g改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能五、继发性免疫缺陷性疾病：•继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。•病因：三大因素•①感染：HIV、结核、原虫和蠕虫感染→免疫缺陷•②营养不良或营养过度：淋巴组织发育不良→分子合成受损。•③恶性肿瘤：何杰金氏病→T细胞免疫受损•慢性淋巴细胞白血病→体液免疫减弱。•④其它：消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障碍。•放/化疗、免疫抑制剂（治疗炎症、自身免疫病，预防移植排斥）、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除。获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）——艾滋病主要靶子是免疫系统。1、流行情况•世界范围1981年5月——第一例，年底共152人1983年13500人1999年50，000，000人估计2000年30000000—1亿人至1999年底死亡人数16，000，000人•我国1985年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万1.4million12,000270,000500,000210,000890,00022..5millionHowmanypeoplearelivingwithHIVinfectioninvariousregionsoftheworld?2、病原：•HIV•dsRNA两条相同的单股正链RNA•起源尚无满意的解释，可能为非洲猴SIV•主要靶子免疫细胞Cut-awaydiagramofHIV.ElectronmicrographofHIV(clicktoenlarge)-Cone-shapedcoresaresectionedinvariousorientations.ViralgenomicRNAislocatedintheelectron-densewideendofcoreHIVbuddingfromaninfectedcellHIVbuddingfromhumanlymphtissue(TEMx133,335)3、传播方式•80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者•目前无通过偶然的接触传播的证据1)、性接触：同性恋、双性恋、异性恋：精液、组织液中含病原，传播HIV。2)、血液传播：•①输血：•HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体。•接触HIV，但测不出Ab的新感染者，其血液有可能传播HIV感染。②血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子——血友病、丙种球蛋白、胎盘球蛋白。③注射：静脉注射吸毒者：交叉使用注射器。医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤。3)、母婴传播：经胎盘、母乳：50%感染率。•病毒gene编码：自身结构蛋白（衣壳、包膜）酶（逆转录酶、RNase）调节蛋白（转录、复制、感染力——多为增强，仅nef为抑制）•↓•吸附、感染细胞•↓•复制、转录5、HIV的致病机制•（一）感染过程：•1)、急性HIV综合症：•不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。•3-6周50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。•1周-3个月有体液、细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。•2)、潜伏期：•无症状，平均10年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导HIV的表达。•3)、临床疾病期：•免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。•AIDS诊断：条件致病菌感染•Kaposiˊs肉瘤或•non-Hodgkinˊs/Hodgkinˊs淋巴瘤•有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷•一般2年内死亡LesionsonthestomachofapatientwithKaposi'ssarcomaFigure-Kaposi'sSarcomaKaposi'ssarcoma(skin).SkinshowingAIDS-associatedKaposi'ssarcomaTheperivenularinfiltrateofKaposisarcomashowsamixtureofspindlecells,inflammatorycells,andectaticvascularspaces.ScanningelectronmicrographofHIV-1buddingfromculturedlymphocyte.Multipleroundbumpsoncellsurfacerepresentsitesofassemblyandbuddingofvirions(CDC)FacialsarcoidosisinAIDSCystsofPneumocystiscariniiinAIDS.Methenaminesilverstain.Histopathologyoflungshowscharacteristiccystswithcupformsanddot-likecystwallthickenings.HairyleukoplakiaoftongueinAIDSCryptococcosisoflunginpatientwithAIDS.Methenaminesilverstain.HistopathologyoflungshowsnumerousextracellularyeastsofCryptococcusneoformanswithinanalveolarspace.Oralthrush.CandidaandherpessimplexinAIDSSevereangularcheilitisinAIDSOrofacialgranulomatosiswithcobblestonemucosainAIDS（二）发病机制：1)、HI