妊娠合并APS

妊娠合并抗磷脂综合征抗磷脂综合征•Anti-PhospholipidSyndrome，APS•由抗磷脂抗体(Anti-PhospholipidAntibody，APA)引起临床表现•动静脉血栓形成•病理妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)•血小板减少APS与妊娠•血栓形成复发性流产胎儿宫内窘迫宫内生长受限或死胎妊娠期高血压疾病APS与复发性流产•典型的由APS引起的流产发生在10周以后•但也可以表现为反复妊娠10周前流产•流产发生时间与抗体滴度无关APS与复发性流产•复发性流产人群：15％存在APS正常人群：2％存在APS•复发性流产合并APS不干预：妊娠至足月无合并症几率10％干预：80%左右APS分类•原发性APS继发性APS：继发于自身免疫性疾病暴发性APS：短期内广泛血栓形成，多器官功能衰竭甚至死亡•上述分类有争议抗磷脂抗体•狼疮抗凝物（Lupusanticoagulant，LA）•抗心磷脂抗体（Anticardiolipin，aCL）•抗β2糖蛋白-I抗体（Anti-β2glycoprotein-Iantibody）•其他抗体：不能提高目前诊断标准的敏感性和特异性抗磷脂抗体狼疮抗凝物抗心磷脂抗体抗β2糖蛋白-I抗体组成lgG/IgM型免疫球蛋白lgG/IgM型免疫球蛋白lgG/IgM型免疫球蛋白检测方法磷脂依赖的凝血试验间接测定ELISA法直接测定ELISA法直接测定阳性判定初筛/确诊试验1.2aCL-IgG40GPL或aCL-IgM40MPL或滴度正常人群99%的上限滴度正常人群99%的上限特异性高低中敏感性低高与aCl相近抗磷脂抗体•抗磷脂抗体阳性不一定发生血栓•12％健康人中lgG/IgM型aCl阳性•其他疾病或药物可诱导抗磷脂抗体阳性抗磷脂抗体伴随抗磷脂抗体阳性的疾病状态或药物疾病梅毒和艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%、20%的aPL阳性率一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗β2-GPl抗体阳性药物酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普萘洛尔和口服避孕药抗磷脂抗体•因而磷脂抗体的诊断需具备以下条件：a)同时具备临床表现和抗磷脂抗体阳性b)抗磷脂抗体需间隔12周重复检测发病机制aPL抗体阳性患者血清妊娠BALB/C小鼠流产/死胎病理：蜕膜坏死，血管内IgG机纤维蛋白沉积•动物试验提示aPL抗体引起损伤发病机制•假说免疫反应机制抑制前列腺环素释放抑制蛋白C-蛋白S复合物活化促进血小板聚集激活补体通路激活血管性假性血友病因子(vWF)抗原结合β2糖蛋白I-磷脂复合物发病机制•免疫反应假说aPL与细胞表面磷脂结合，引起血栓形成、血小板减少及Coombs阳性溶血相关发病机制•抑制前列腺环素释放2例血栓史患者血清流产史的SLE患者血清抑制兔动脉前列腺素释放具有LA活性抑制鼠及牛内皮细胞释放前列腺素假说：APL抑制前列腺素释放，增加血小板粘附作用但不是所有APL阳性均有前列素变化发病机制•影响内皮细胞调节蛋白-蛋白C-蛋白S通路与血栓形成相关遗传性蛋白C或蛋白S缺乏易发生血栓磷脂为活化蛋白C-蛋白S复合物必需假说：aPL与磷脂结合，抑制蛋白C-蛋白S复合物活化，导致血栓形成发病机制•促进血小板聚集aPL抗体与血小板上的65kD蛋白结合，引起血小板聚集功能异常或体内活化障碍，引起血栓发病机制•激活补体通路aPL抗体阳性患者，C4水平下降学者认为产生aPL抗体的患者同时伴有C4无效等位基因者多，也有人认为是由于补体转化增快所致发病机制•激活血管性假性血友病因子(vWF)抗原aPL抗体阳性患者血清中vWF水平增高，血清补体C1q结合活性增高APS患者血清的IgG与血管内皮细胞共同孵育后，刺激内皮细胞产生高水平的vWF假说：aPL抗体，激活血清补体C1q结合活性，释放vWF，促进血栓•结合β2糖蛋白I-磷脂复合物糖化程度很高的糖蛋白，分子量50kD抑制接触性凝血因子的活化，抑制前凝血酶原激酶活性假说：磷脂成分移至血小板，内皮细胞，滋养层细胞胞膜外层，循环中的β2-GPI与这些磷脂成分结合，aPL抗体与β2-GPI结合，并产生粘附分子，促使产生血栓发病机制•总结：aPL在β2-GPI的介导下与内皮细胞或血小板细胞膜上的磷脂结合；或与内皮细胞和血小板都发生结合，破坏细胞的基本功能，如前列环素释放、纤溶或内皮细胞的蛋白C、蛋白S通路或血小板聚集/活化诊断•1991年英国血液学会止血与血栓组发表了狼疮抗凝物(LA)的检测指南•1992年Alarcon-segovia等首先提出了抗磷脂综合征的诊断标准诊断1992年Alarcon-segovia等对抗磷脂综合征的诊断标准临床表现：①习惯性流产；②静脉血栓；③动脉闭塞；④下肢溃疡；⑤网状青斑；⑥溶血性贫血；⑦血小板减少确定诊断：具备一个实验阳性指标（高滴度水平的APA）和2个或2个以上临床表现可疑诊断：具备1个临床征状和高滴度的APA或者2个或2个以上临床征状和低滴度的APA诊断•Alarcon-segovia标准诊断特异性差•1998年在日本举办的第八届抗磷脂综合征国际研讨会上提出新的诊断标准2006年悉尼第十二届会议修订上述标准•1998年标准中，要求抗体检测应间隔6周复测阳性才能确认抗体阳性，而在2006年的标准中则要求上述间隔达到12周诊断第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准诊断APS必需具备至少一项临床标准和一项实验室标准临床指标血管栓塞任何器官或组织发生1次及以上的动脉、静脉或小血管血栓。血栓应通过客观的影像学或组织学证据证实。组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有明显的炎症反应病理妊娠a、发生1次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎。死胎应有超声或解剖学证据证实其形态学上是正常的；b、在妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致1次及以上的新生儿早产；c、在妊娠10周以前发生3次及以上不明原因的自然流产。这里应排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常的可能性。诊断第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准（续）实验室标准至少2次（间隔12周以上）在血浆中检出狼疮抗凝物至少2次（间隔12周以上）检测到中、高滴度的IgG/IgM亚型的抗心磷脂抗体(aCL-IgG40GPL；aCL-IgM40MPL或滴度正常人群99%的上限)至少2次（间隔12周以上）检侧到IgG/IgM亚型的抗β2糖蛋白抗体（滴度正常人群99%的上限）诊断•对悉尼标准的补充APS检测的时机，应在临床表现发生后12周以上和5年以内存在其他引起血栓的因素时，仍按上述标准诊断，但应注明其他危险因素浅表静脉血栓不包括在临床标准诊断•悉尼标准推荐对APS分型如下I、1项以上（任意组合）实验室指标阳性；IIa、仅LA阳性；IIb、仅aCL阳性；IIc、仅抗β2-GPⅠ抗体阳性•aCL-IgA不作为APS诊断标准诊断•2011年ACOG及中华医学会风湿病学会各自提出了APS诊断及治疗标准，基本沿用了2006年悉尼标准的共识，但对治疗方案进行了总结治疗•妊娠合并APS及APS患者产后治疗的文献报道并不充分•可选治疗方案：激素、免疫球蛋白、肝素及阿司匹林治疗•肝素联合阿司匹林复发性流产患者中诊断APS者，阿司匹林合并肝素的治疗方案比单纯使用阿司匹林可以显著提高新生儿活产率达54%治疗•激素使用强的松并没有提高新生儿活产率治疗•丙种球蛋白丙种球蛋白联合肝素及阿司匹林的治疗方案与单纯使用肝素和阿司匹林相比，没有显著降低流产率治疗•2011年中国标准一般不需用激素或免疫抑制剂治疗,除非对于继发性APS抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者或抗体阳性又有反复流产史的孕妇无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗治疗2011年中国标准对妊娠合并APS的治疗建议既往无流产史小剂量阿司匹林妊娠前10周发生的流产小剂量阿司匹林既往有妊娠l0周后流产病史确认妊娠后，肝素5000单位bid，至分娩前停用既往有血栓史妊娠前开始用肝素或LMWH抗凝治疗产后产后应该继续抗凝治疗6-12周，如果可能，在产后2-3周内可以把肝素改为华法令治疗2011年美国标准对妊娠合并APS的治疗建议有血栓形成史推荐整个孕期使用预防剂量的肝素抗凝治疗并延续至产后6周无血栓形成史可以考虑孕期及产后6周使用肝素联合低剂量阿司匹林的治疗方案不推荐使用激素及丙种球蛋白治疗谢谢