妊娠合并抗磷脂综合症

妊娠合并抗磷脂综合症ANTIPHOSPHOLIPIDSYNDROME2•抗磷脂综合征(ANTIPHOSPHOLIPIDSYNDROME,APS)：是指由抗磷脂抗体(APL)引起的以动、静脉血栓形成、反复妊娠丢失(流产、早产、死胎)、血小板减少为主要表现的一组临床综合征，是一种非炎症性自身免疫性疾病。大约70%患者为女性，育龄妇女更为常见。34•WASSERMANN等于1906年在梅毒血清学阳性患者进行的一项研究中首次对APL作了描述•APL是以抗心磷脂抗体(ACA)和狼疮抗凝物(LA)为主，包含20多种以磷脂结合蛋白为靶抗原、具有异质性的一组自身免疫性抗体簇，通过干扰依赖磷脂的各种凝血与抗凝血因子的功能而导致血栓形成。5历史回顾•HUGHES等（1983）报道BFP-STS、LA与APS•临床表现相关，建立了ELISA方法检测APL1906年发现抗心磷脂抗体(ACL)1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）1955年发现狼疮抗凝物（LA)1986年一度被称为抗心磷脂抗体综合征1987年正式命名APS1990年发现2--GP16抗磷脂抗体•抗磷脂抗体(ANTIPHOSPHOLIPIDANTIBODY，APL)是一族针对：①阴性离子磷脂②磷脂结合蛋白或③带负电荷磷脂-蛋白复合物的异质性抗体•心磷脂：是由PANGBORN在1941年在牛心肌中分离出来的一种具有抗原性的磷脂•狼疮抗凝物：是针对凝血酶原复合物（ⅩA、ⅤA、CA2+及磷脂）所形成的抗体，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验（APTT）时间，在体内却有促血栓形成作用（IGG型的LAC参与凝血酶原与内皮细胞表面磷脂结合，有利于血栓形成）•2-GP1中一种分子量为50KU的糖蛋白，是APL真正的靶抗原，与血栓形成强相关，抑制纤溶过程，有利于血栓形成7其他抗体•抗凝血酶抗体：1984年EDSON证实SLE患者有抗凝血酶抗体（凝血时间延长）。•抗ANNEXINV(磷脂结合蛋白)抗体：与血栓形成有关——ANNEXINV是一种具有很强抗凝活性的磷脂结合蛋白。可以在细胞膜暴露的磷脂表面聚集形成保护屏障，阻止细胞膜磷脂表面的凝固反应。在体循环中和胎盘循环中具有抗血栓作用•抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体：蛋白C和蛋白S是凝血调节蛋白，具有抗凝作用•抗磷脂抗体作用的靶：2-GP1、凝血酶原、凝血酶、纤溶酶原、纤溶酶等等8抗磷脂综合征(APS):•反复动脉、静脉血栓•习惯性流产•血小板减少•抗磷脂抗体(APLORAPL)•抗心磷脂抗体(ACLORACA)•狼疮抗凝物(LACORLA)9ACL的作用机理•细胞(在外界刺激因素的作用下)阴性磷脂暴露蛋白质(如β2-GPI等)-磷脂复合物蛋白质-磷脂-Ab=aPL内皮细胞损伤血小板激活胎盘滋养层细胞PGI2产生E2selectinVCAM21ICAM21蛋白C通路受阻血小板消耗aPL-IgG与中性粒细胞膜FcRⅡ相互作用胎盘血管内血栓形成动静脉血栓血小板减少反复流产10APS的临床表现•累及血管的表现：累及静脉占2/3，动脉占1/3，肢体、肝脏、脑、肾脏、肾上腺、皮肤、肺等部位均可受累•其他症状主要表现为异常妊娠和血小板减少精神症状11APS的分类•原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)•继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)•恶性抗磷脂综合征（CAPS）12APS的诊断标准（1999SAPPORO）临床标准:血管栓塞1)任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓≥1次2）由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）3）组织病理证实血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠1)≥1次无法解释的形态学正常的胎儿在妊娠≥10周以后死亡，2）≤34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生≥1次的早产3）≥3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查1）IGG-ACL/IGM-ACL（中、高水平）≥2次，时间间隔≥6周；2-GP1依赖的ACL阳性2）LA阳性：狼疮抗凝物阳性≥2次，时间间隔≥6周确诊条件病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标13APL阳性•正常人（3-7%）•感染：梅毒、AIDS、结核、丙肝、LYME病等•药物：避孕药、氯丙嗪、苯妥英钠等•肿瘤：黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、白血病等14APS对妊娠的影响•来自一医学中心的10年回顾性研究（共11例原发性APS孕妇纳入本研究）：妊娠结局：45.4%发生早产，18.1%发生FGR，9.1%发生胎儿宫内死亡。3个新生儿发生血小板减少病，他们母亲的血小板计数也均低。其中一个患儿发生了颅内出血。CHOUAK,HSIEHSC,SUYN,ELATNEONATALANDPREGNANCYOUTCOMEINPRIMARYANTIPHOSPHOLIPIDSYNDROME:A10-YEAREXPERIENCEINONEMEDICALCENTERPEDIATRNEONATOL.2009AUG;50(4):143-615APS的筛查•英国血液学会在2000年发布的APS诊疗指南中，建议扩大筛查范围，不仅要对有过3次流产史者，有过2次或2次以上不连续流产史或孕中、晚期的不明原因正常形态胎儿死亡或严重胎盘功能不良患者，均应考虑APL的检测。16妊娠期APS的治疗药物的选择：个体化、小剂量、短疗程的优化主流方案。药物种类：抗血小板药物：阿斯匹林（ASA）•抗凝药物：华法令、肝素、低分子肝素•羟氯喹（HCQ）•激素和免疫抑制剂基本治疗方案：17妊娠期APS的治疗•无血栓史的APS患者，如无流产史或单次妊娠10周内流产不需治疗。•对于曾经发生至少2次早期流产史或至少1次晚期流产史的患者，在妊娠期予预防剂量抗凝剂和低剂量抗血小板药联合应用，可减少50%流产发生•有血栓史的APS患者，不管有无流产史，建议应用足量抗凝剂。•产后应继续抗凝。18抗血小板药物包括：阿斯匹林（ASA）、双密达莫、塞氯匹定等格雷（玻立维）、酸阿斯匹林（ASA）：抑制血小板聚集，是APS基础治疗药物。对早期妊娠可能有致畸作用，但未被证实预防性的在孕前开始治疗，治疗性的发现妊娠即开始治疗。用量国外报道在80～120MG，上海交通大学医学院附属仁济医院用药的经验是从小剂量开始（25MG/D19抗凝药•主要包括：普通肝素(UFH)、低分子肝素（LMWH）、华法林•肝素：美国食品与药品管理局(FDA)妊娠期分类为C类药物，哺乳期使用安全。•作用机理：①抑制凝血活酶；②抗凝血酶；③抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白；④抗血小板。•副作用:出血,血小板减少,骨质疏松20抗凝药•低分子肝素：LMWH和UFH一样属于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依赖性凝血酶抑制剂，作用机理：①抑制XA因子；②抗凝血酶。其抗栓作用大于抗凝作用21抗凝药•华法令：是VITK的拮抗剂，抑制肝脏凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。可以通过胎盘，会导致胎儿畸形，故妊娠期避免使用，可用于产后抗凝治疗。22羟氯喹•作用机制：─可以减少APL的生成─有抗血小板聚集作用，防止血栓形成•HCQ用量：0.2-0.4/D•特别适用于继发于（或合并）SLE和狼疮样疾病的23糖皮质激素•近年来有关研究显示，使用泼尼松联合抗凝治疗较单用抗凝治疗效果无明显差异，并有诸多皮质激素所致的副反应,因此应严格限制使用。糖皮质激素及免疫抑制剂不宜作为常规治疗。•用药指征：有合并病变或并发症。•最小有效剂量维持防止复燃24免疫抑制剂•免疫抑制剂•硫唑嘌啉,CTX,MTX•疗效不比常规治疗好•MTX/CTX有致畸性用于：—暴发性APS•严重神经系统损害25有异常妊娠史的APL阳性患者联合用药：─单用ASA：成功分娩率为61%─ASA+LMWH：成功分娩率为84.8%，平均婴儿体重大于单用ASA。ASA+LMWH优于单用ASA─ASA+LMWH+HCQ（人个用法）6、用药时间：─确诊APS（孕前）即用─确认妊娠时用─产后继续使用26免疫球蛋白通过独特型抗体介导,增加抗磷脂抗体清除率，并且能与Β2GPI抗原受体相互作用，使受体水平下降，抑制其产生率适用于:病变严重肝素导致血小板减少其他一线治疗无效(先兆子痫,FGR)27其他药物•丹参：可起到活血化瘀的作用，改善血脂代谢、对凝血系统的失衡有较好的效果，丹参的应用中未发现使用丹参后有头痛、药物性流产、胎儿畸形等，安全性相对较高。•低分子右旋糖酐：具有降低血黏度、改善红细胞的变形性、抗血小板聚集、改善微循环等作用。28•总之，对于APS孕妇来说即使得到恰当的处理，可能还会发生不良妊娠结局，特别是当同时存在自身免疫系统疾病、血栓及不良妊娠史及抗心磷脂抗体3倍增高时。ANDREOLIL,BAZZANIC,TARABORELLIM,ELATPREGNANCYINAUTOIMMUNERHEUMATICDISEASES:THEIMPORTANCEOFCOUNSELLINGFOROLDANDNEWCHALLENGES.AUTOIMMUNREV.2010AUG6.29孕期管理•强调风湿科、产科、新生儿科等多科合作•妊娠时机：抗磷脂抗体阳性者，最好等抗磷脂抗体阴转3个月以上才怀孕，以减少流产的发生。合并SLE者等病情稳定半年至一年以上，免疫抑制剂停用，激素停药或减至最低有效量怀孕较适合30孕期管理•妊娠期：加强产前检查，注意胎儿发育情况B超在妊娠期间的监测必要时胎盘功能生化检测胎心监护和脐血流检测孕晚期经常通过各项监测综合评估胎盘功能的变化，防止胎死宫内的可能，一旦发现胎盘功能下降及时终止妊娠。31孕期管理使用抗血小板药和抗凝药时定期监测血小板功能和凝血功能，以指导用药。终止妊娠前及时停止抗凝药。预防产后出血产后继续使用抗凝治疗32