阿帕替尼介绍 (1)

甲磺酸阿帕替尼简介目录一、药物简介二、研发历程临床前研究简述Ⅰ期临床研究简述Ⅱ期临床研究简述Ⅲ期临床研究简述三、安全性及管理策略四、逆转多药耐药机制药物简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical阿帕替尼:胃癌、贲门癌阿帕替尼:肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼:肺癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼:乳腺癌（II期完成），结直肠癌（II期完成）完成临床前药理毒理IND资料获得I期临床批件I期临床研究完成获得II/III期临床批件I期临床研究启动II期（胃癌）研究完成获批上市III期（胃癌）研究启动II期（肝癌）研究启动II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束II期肺癌研究启动20042006.22007.42007.52008.82009.52009.62010.32010.102011.12011.52013.52014.10药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变持续的增殖信号持续血管生成逃避生长抑制侵袭&转移避免免疫摧毁无限复制促进肿瘤的炎症HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成ClinOncol,2001;19:1207-1225.HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应VEGF与肿瘤的关系GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.2009Sep;6(9):507-18..VEGFR通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效退化现有肿瘤血管系统1–3抑制新生血管生长1–3,8持续提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少胸水和渗出液2,3,11,14–20抗通透性现存血管系统11–131.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.2.JainRK.NatMed2001;7(9):987-990.3.MargolinK.CurrOncolRep2002;4:20-28.4.HuL,etal.AmJPathol2002;161(5):1917-1924.5.KayaA,etal.RespirMed2004;98:632-636.6.DesGuetzG,etal.BrJCancer2006;94:1823-1832.7.O'ByrneKJ,etal.BrJCancer2000;82(8):1427-1432.8.YuanA,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;89:475-483.9.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103-2111.10.DicksonPV,etal.ClinCancerRes2007;13:3942-3950.11.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.12.MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676.13.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671-680.14.MabuchiS,etal.ClinCancerRes2008;14:7781-7789.15.WildR,etal.IntJCancer2004;110:343-351.16.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.17.WillettCG,etal.NatMed2004;10(2):145-147.18.O’ConnorJPB,etal.ClinCancerRes2009;15:6674-6682.19.PragerGW,etal.MolOncol2010;4:150-160.20.RibeiroSCC,etal.Respirology2009;14:1188-1193.21.WatanabeM,etal.HumGeneTher2009;20:598-610.22.BellatiF,etal.InvestNewDrugs2010;28:887-894.23.HuynhH,etal.JHepatol2008;49:52-60.24.NinomiyaS,etal.JSurgRes2009;154:196-202.25.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.26.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.28.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.29.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.30.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子肿瘤类型血管形成因子与预后差的相关性肺癌VEGFbFGFPD-ECGF正相关正相关/无关正相关直肠癌VEGFbFGFPD-ECGF正相关正相关/无关正相关/负相关乳腺癌VEGFbFGFPD-ECGF正相关无关/负相关正相关VEGF高表达降低早期腺癌患者的生存病人生存率(%)Time(months)012243648607284VEGF-A-negativetumours‡(n=39)VEGF-A-positivetumours‡(n=46)100806040200p=0.0002‡IntratumoralVEGF-AexpressionmeasuredbyIHCNakashima,MedSciMonit2004血清VEGF高水平与肝癌术后预后不良相关PoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-60•15阿帕替尼抑制VEGFR的小分子TKIs索拉非尼舒尼替尼瑞格非尼抑制VEGFR抗体(雷莫芦单抗)可溶性VEGFR(阿普西柏)抑制VEGF抗体(贝伐珠单抗)针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略靶向VEGF/VEGFR的策略包括：——减少有活性的VEGF的游离浓度；破坏VEGFR信号系统VEGF/VEGFR-2通路是关键通路内FerraraN,KerbelRS.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74.Review.作用靶点VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-βc-kitFLT-3FGFR-1IC50（nM）阿帕替尼702--537420--10000Hu-LoweDD,ZouHY,GrazziniMLetal.ClinCancerRes.2008Nov15;14(22):7272-83.阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性作用靶点VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-βc-kitFGFR-1FLT-3阿帕替尼1702--53742010000--索拉非尼2--90----6858058舒尼替尼3210178------帕唑帕尼41030478474----IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.与同类小分子TKI相比,阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性IC50（nM）*细胞株A549SK-OV-3HT-29MDA-MB-468Swiss3T3Flt1/NIHKDR/N1H3T3HUVEC表型EGFR1高表达ErbB2高表达c-Kit、PDGFR中表达EGFR1高表达PDGFR高表达VEGFR1高表达（转染）VEGFR2高表达(转染)VEGFR2高表达(转染)IC50±SD(µM)25±7.144±2.814±2.816±1.467±4.216.8±3.24.5±1.72.7±1.0Dataonfile.阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用Dataonfile.临床前研究证实艾坦的有效性抑制肿瘤血管芽生阿帕替尼对大鼠动脉环的微血管抑制作用Dataonfile.临床前研究证实艾坦的有效性抑制血管腔生成细胞株IC50±SD(µM)人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC)2.7±1.0阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效药效模型人胃癌SCG-7901人结肠癌Ls174t人结肠癌HCT-116人结肠癌HT-29人非小细胞肺癌A549人非小细胞肺癌NCI-H460小鼠肝癌H22小鼠S180肉瘤剂量50-200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg100、200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg抑瘤率39.3-80.7%20.3-83.7%41-81.2%37.2-74.5%29.2-72.8%43.1-78.8%43.3-84.7%60.3-69.9%阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。Dataonfile.阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib)Dataonfile.阿帕替尼对肺癌的抗肿瘤活性024681002468101214161820时间（天）相对肿瘤体积（RTV）对照YN968D150mg/kgYN968D1100mg/kgYN968D1200mg/kgPTK787200mg/kg人肺癌A549裸鼠移植瘤02468101214161802468101214时间（天）相对肿瘤体积（RTV）对