新生儿肝炎综合征

新生儿肝炎综合征新生儿肝炎综合征（neonatalhepatitissyndrome）是指发病于新生儿期并延续至婴儿期的一组临床症候群，以阻塞性黄疸、肝脏及肝内胆管系统病损、肝脾肿大和肝功能异常为特征。【疾病概念的变迁】由于对本病研究探讨及关注的角度的不同，本病曾有多种不同的病名，其定义至今未能得到完全统一。历史上，曾有不同的学者将在新生儿期发病并延续至婴儿期、原因不明的梗阻性黄疸、肝细胞和毛细胆管损害、肝功能异常等综合病症称为特发性新生儿肝炎、新生儿肝炎综合征、婴儿肝炎综合征等。本病发病后往往首先就诊于小儿内科，由于病名、诊断方法、治疗方案不统一，尤其是与胆道闭锁鉴别较为困难，在内科反复进行鉴别诊断和激素保守治疗的过程中，往往丧失了手术治疗的最佳时期。随着影像技术的成熟和进步以及对本病了解的深入，原本诊断困难的病例有望在相对早期得到诊断；而传统观念认为不宜手术的病例，可能通过手术得到更好的缓解，因而有必要对本病的概念进行再探讨。在我国20世纪60年代曾将此类黄疸迁延不退、直接胆红素增高的病例称婴儿迁延性阻塞性黄疸（infantilepro-longedobstructivejaundice），70年代陆续称为新生儿肝炎综合征（neonatalhepatitissyndrome）。80年代初，国内有作者提出把1岁以内的婴儿（包括新生儿）因感染（包括肝脏原发的病毒、细菌、弓形体等感染和全身性感染引起的中毒性肝炎），先天性代谢性异常，以及肝内或肝外胆道阻塞或畸形（包括胆道闭锁和先天性胆管扩张症）等原因引起的黄疸、肝脾肿大和肝功能异常的临床征候群称为婴儿肝炎综合征（infantilehepatitissyndrome），并认为这类疾病在明确病因之前统称为婴儿肝炎综合征，一旦明确病因，即按原发病因诊断。日本厚生省新生儿梗阻性黄疸研究班曾定义新生儿肝炎为：（1）新生儿期发生、多数生后2个月内发现肝内胆汁淤积、显性黄疸持续一个月以上，伴灰白便或淡黄便以及浓茶色尿；（2）组织学上可呈巨细胞肝炎；（3）除外同时伴有泌尿系感染、败血症、梅毒、等全身感染或全身代谢性疾病者。也有日本学者认为该综合征为病因不明、新生儿期发病的婴幼儿肝内胆汁淤积性肝炎，并按有无肝细胞肿大分为狭义或广义的新生儿肝炎。欧美教科书则认为新生儿肝炎综合征(主要指巨细胞性肝炎类)通常是特发性的,主要病理改变为非特异性多核巨细胞形成，表现为黄疸、预后较佳，多数由感染引起，少数病例与先天性代谢缺陷有关。也有美国学者将新生儿肝内胆汁淤积分为肝实质疾病即新生儿肝炎和肝胆管性疾病即肝内胆管发育不良，新生儿肝炎又进一步分为特发性新生儿肝炎（idiopathicneonatalhepatitis）、病毒性肝炎、代谢性肝功能障碍。总起来说，国际上将新生儿期发病并延续至婴儿期，以阻塞性黄疸、肝脏及胆管系统病损、肝脾肿大和肝功能异常为特征的临床症候群称为新生儿肝炎综合征，通常由感染和代谢性疾病所致，不包括胆道闭锁和先天性胆管扩张；而国内目前多将表现为上述症状的临床症候群称为婴儿肝炎综合征，包括感染、先天性代谢异常及肝内外胆道阻塞如胆道闭锁、先天性胆管扩张症。但临床研究发现若婴儿肝炎综合征本身包括胆道闭锁和先天性胆管扩张症，临床上又将婴儿肝炎综合征与胆道闭锁和先天性胆管扩张症鉴别，于逻辑上难以成立，概念较为混乱。特别是可能使临床医生尤其是小儿内科医生在使用糖皮质激素保守治疗肝炎综合征试验观察治疗的过程中，影响了包括在婴儿肝炎综合征范畴中的胆道闭锁的手术治疗。因此，笔者主张本病的概念应与国际较为统一的认识一致，即新生儿肝炎综合征应包括感染和遗传代谢性疾病造成的阻塞性黄疸、肝脏及毛细胆管损伤、肝功能障碍等，而胆道闭锁和先天性胆管扩张症则不属于本病范畴。由于病因繁多，症状程度不一，预后相差悬殊。通常认为男多于女，地区性、季节性发病规律也不明显。【病因及分类】本病的病因包括感染和先天性遗传代谢性异常。1、感染感染是本病的主要病因。因部分病例于新生儿期发病，故感染可能发生于胎儿期，其中多数为病毒感染所致。母亲初次感染以下病原后，通过胎盘传给胎儿或通过阴道传染胎儿。胎内感染常见的病原有：肝炎病毒（包括HBV，HCV，HDV，HEV）、巨细胞包涵体病毒（CMV）、单纯疱疹病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒和EB病毒，以及弓形虫、细菌等各类病原体感染等。围生期感染的意义特别重要，尤其是TORCH感染（TORCHinfections），即T：toxoplasma,弓形虫；R：rubellavirus,风疹病毒；C：cytomegalovirus,CMV,巨细胞病毒；H：herpessimplexvirus,HSV,单纯疱疹病毒；O：other,其他感染。以往认为我国HBsAg阳性者占总人口数10%，乙型肝炎病毒感染是最重要的病原，但近年经过大量深入的研究证明，CMV在本综合征的病原中占首位，并发现CMV感染可能发展为胆管闭锁，而且与胆总管囊肿有密切关系。人类CMV（HCMV）属疱疹病毒属，为DNA病毒，具有高度的种族特异性，是新生儿肝炎综合征的主要病原之一。据国内的报道，在新生儿肝炎综合征病人中，自尿中、血中分离出病毒或检测HCMV-IgM阳性者占43.2%—58.3%。经胎盘或子宫颈感染胎儿为宫内感染；胎儿在分娩过程中吸入生殖道中被HCMV污染的分泌物感染为产时感染；生后新生儿接触母亲含有HCMV的唾液、尿液或通过母乳中HCMV感染为生后感染，尤其通过哺乳感染是生后感染的重要因素。1998年李云珠等报道我国HCMV-DNA和HCMV-IgM阳性的新生儿肝炎中，父亲精液阳性者占25.9%，母亲乳汁阳性者占22%，认为HCMV可完整地整合到精细胞或卵细胞中进行转录，引起胎儿先天性感染。上海新华医院1994年—2000年收治新生儿肝炎72例，发现HCMV-IgM、HCMV-IgG阳性者42例，占58.3%；HCMV-IgM阴性而HCMV-IgG阳性者18例，占25%；乙肝病毒标志物阳性者3例，占4.1%。来自中国台湾的报道也指出大约半数的新生儿肝炎患儿有尿培养和/或血清学CMV感染的证据，并发现了肝组织中的CMV染色体组。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）所致。HBV抗原包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）。新生儿HBV感染主要通过HBsAg阳性的母亲经母婴宫内传播和围产期传播。传播途径有①宫内传播：母亲持续或急性病毒血症时，病毒经胎盘感染胎儿，其发生率在妊娠头6个月内为5%，后3个月及近分娩时为25%—76%，宫内感染者疫苗不能阻断。②产时感染：多数感染者是在分娩时母血渗入胎儿血中而传播，或胎儿吞咽病毒污染的羊水而受染，分娩时感染可以用疫苗预防。③产后感染：通过唾液、乳汁、粪便等传播。研究指出，慢性HBsAg携带的母亲，其新生婴儿HBsAg发生率高；这些婴儿发展为HBsAg慢性携带者的比率较低（约为16%），并认为新生儿时期感染的婴儿能够主动清除乙型肝炎病毒。影响母亲感染子女的因素可能有：①母体补体效价越高，婴儿HBsAg阳性率越高，母体补体效价达1：64者所生婴儿HBsAg阳性率高达90%；②母亲妊娠后期或分娩后2个月内患乙型肝炎伴HBsAg携带者，较无症状携带者更易传染后代，前者感染率为56.5%，后者为5%；③抗原携带者所生子女，若已有过HBsAg阳性，则以后再出生的婴儿HBsAg阳性的可能性较大，阳性发生率为72%，反之为10.2%；④e抗原被认为是垂直传播的一个重要因素，e抗原阳性母亲的婴儿HBsAg阳性率极高。未接受免疫预防措施的乙型肝炎e抗原阳性的母亲中，其婴儿约有90%通过围产期传播而成为慢性乙型肝炎病毒携带者，但真正发展为肝功能损害者很少。甲型肝炎病毒，尚无有关母婴垂直传播的报道。细菌感染如B型β链球菌、李斯特菌属、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等的感染均可引起新生儿肝脏的损害，梅毒螺旋体、钩端螺旋体等亦可引起胎儿和婴儿肝炎。但目前为止，仍然有许多新生儿肝炎病因未明。2、先天性遗传代谢性疾病所致的肝脏损害糖（主要是半乳糖和果糖）、氨基酸和胆红素的代谢异常均可是本综合征的病因。先天性遗传代谢性疾病所致肝脏损害中，α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺陷引起的婴幼儿原发性慢性肝内胆汁淤滞是重要原因，其他如1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶（UGUT）缺乏引起的半乳糖血症、1-磷酸果糖醛缩酶（FPA）缺陷导致的果糖不耐受症、葡萄糖-6-磷酸激酶缺陷导致的糖原累积症等也可导致肝脏损害。氨基酸代谢异常的疾病如遗传性酪氨酸血症Ⅰ型、胆酸代谢异常的疾病如特发性梗阻性胆管病和家族性进行性肝内胆汁淤滞综合征（Bylerdisease）等虽不常见，但也可导致肝脏损害。归纳新生儿肝炎综合征可能的病因见下表。表17-1新生儿肝炎综合征可能的病因分类疾病A感染症1．败血症2．病毒性肝炎甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒人疱疹病毒6型（HHV6）、水痘、带状疱疹病毒柯萨基病毒、埃可病毒、微小病毒B19HIV、呼肠病毒（reovirus）3．其他弓形体、梅毒、结核B．遗传代谢异常1．氨基酸代谢异常遗传性高酪氨酸血症、维生素P缺乏导致的赶内胆汁淤积2．脂质代谢异常Wolman病、Niemann-Pick病、Gaucher病3．糖代谢异常果糖不耐受症、半乳糖血症、肝糖原病Ⅳ型4．胆汁酸代谢异常3-oxo-Δ4-steroid5β-reductase缺乏3β-hydroxy-Δ5-C27-steroiddehydrogenase/isomerase缺乏5.其他代谢异常α1抗胰蛋白酶缺乏症、胰囊泡性纤维症垂体功能低下甲状腺功能低下、Zellweger综合征、新生儿血色素沉着症乳儿期铜摄取过剩、家族性噬红细胞性淋巴组织增生症精氨酸酶缺乏症、线粒体肝病17、18三体综合征、Down综合征Donahue综合征（leprechaunism）C．原因不明新生儿肝炎（特发性）、Alagille综合征非症状性肝内胆管减少症进行性家族性肝内胆汁淤积症（Byler综合征）【病理改变】感染造成的肝炎综合征，病理改变基本相似，轻者小叶结构正常，有点状坏死，少量巨细胞变，轻度淤胆，无小管增生，枯否氏细胞增生稍活跃，肝间质和门脉区有炎性细胞浸润。重症者肝小叶结构紊乱，甚至塌陷，呈片状坏死，巨细胞变严重，可看到肝细胞的再生现象，淤胆明显，小胆管增生不多，肝间质细胞增生活跃，炎性细胞浸润较多，汇管区尤甚，病久者则门脉周围纤维化。巨细胞病毒感染者肝大体改变有个体差异，早期死亡婴儿有肝脂肪变性、肝硬化。显微镜下肝叶结构受损，肝实质有坏死区，枯否氏细胞、肝管上皮细胞内均可见包涵体。HSV感染的组织病变具有多样性，但具核内包涵体的巨细胞病变是具有特征性的病理改变，血性播散最常累及肝、肾上腺，可见广泛细胞损害，形成灶性坏死。α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏症的病理特点，不论临床有无肝病征象，肝细胞内可见到很多小球体，为特征性改变。用淀粉酶消化处理掉其中所含的糖原后，再用过碘酸染色（PAS法）可以显露出来，它们呈圆形或多结节形，数目1-20个不等，1-20μm大小。早期出现肝细胞坏死，门脉周围浸润，胆小管增生和结缔组织增加，很少见到巨细胞变。肺部病变以广泛性肺气肿为特点。【临床特点】1、一般表现可分为轻、中、重型，部分可演变为胆汁淤滞性肝硬化。起病常缓慢而隐匿，多数在生后数天至3-4周渐现黄疸，并持续或越来越重。往往表现为生理性黄疸消退延迟，或消退后又重复出现。多数出生时大便为正常的黄色，病后逐渐变为浅黄色或灰白色，甚至白陶土样大便，尿色逐渐呈深黄色。可伴有少许纳差、呕吐、腹泻和体重不增等。查体可见肝脏肿大，边缘稍钝，也可有脾脏肿大，约占50%。轻症患儿经一般处理后逐步好转，大便首先转黄，皮肤和巩膜黄染逐渐消退，肝脏缩小至正常，生长发育良好，整个病程为4-6周。重症病例呈急性病程，黄疸日趋严重，大便呈白陶土样。肝脏肿大明显，质地偏硬，脾脏亦