口服降糖药物机制及作用

1糖尿病药物治疗2DM药物分类降血糖药：胰岛素促泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：拜唐苹®新的降糖药介绍3进餐后糖代谢过程及药物作用部位4不刺激胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类--作用机制提高胰岛素敏感性5二甲双胍：作用特点提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用主要降低空腹高血糖减轻体重肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用，很少引起低血糖6双胍类：不良反应消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等体重减轻7二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒少见CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲双胍8双胍类：禁忌（或慎用）1型DM糖尿病急性并发症—酮症酸中毒高渗昏迷肾功能损害者（80岁以上老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦缺氧性疾病者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用9PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制10作用特点提高胰岛素敏感性起效比较慢（8周以后）对空腹和餐后血糖都有作用单独应用，不易引起低血糖目前临床上应用的TZD药物罗格列酮（慎用）吡格列酮11禁忌及副反应禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥2.5倍的病人可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者不用于心功能不全患者诱发和加重心衰、不用于1型糖尿病12TZD的不良反应——水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.13RECORD研究：罗格列酮显著增加心力衰竭风险PhilipDHome,etal.Lancet,June5,2009.14刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲类药物的作用机制15目前临床上应用的磺脲类药物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒）--瑞易宁格列齐特（达美康）--缓释达美康格列喹酮（糖适平)极少从肾脏排出新一代：格列美脲（亚莫利）16磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人一线用药可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用17磺脲类药物禁忌（慎用）糖尿病急性并发症磺脲类药物过敏者磺胺过敏者小心严重肝肾功能不全1型糖尿病患者造血系统受抑制、白细胞缺乏者18低血糖体重增加磺脲类药物的副反应19非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道作用快，持续时间短与磺脲类差别恢复餐后早相胰岛素分泌更好的降餐后血糖临床上应用:瑞格列奈那格列奈20非磺脲类胰岛素促泌剂副作用低血糖体重增加21胰岛素促泌剂与缺血预适应胰岛B细胞ATP敏感钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同22胰岛素按来源分动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分短效速效中效预混长效基础胰岛素类似物232型糖尿病胰岛素治疗适应证口服药不能使血糖达标者明显消瘦难以分型者急性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)肝肾功能衰竭初始强化治疗24胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础加强病人教育监测血糖，防止低血糖同时控制空腹及餐后血糖达标个体化25胰岛素的副作用低血糖体重增加水肿（4-6周）眼屈光不正—暂时性皮下脂肪萎缩过敏26短效胰岛素的局限性•吸收缓慢•较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险加用拜唐苹®延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用胰岛素类似物克服上述缺点27双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹®---伏格列波糖---糖苷酶抑制剂28阿卡波糖仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少29阿卡波糖：作用特点有效控制餐后血糖改善空腹血糖降低HbA1C良好的安全性单用一般无低血糖胃肠道不适随治疗的持续而耐受单用，或联合其他药物不增加体重30阿卡波糖：适应症配合饮食控制，用于：IGT人群（唯一的IGT用药）2型糖尿病配合胰岛素治疗，用于：1型糖尿病《药物临床信息参考》2004四川科学技术出版社31阿卡波糖：注意事项在与其他降糖药联合应用时，若出现低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖纠正低血糖反应拜唐苹®可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢32我国饮食结构与其他国家比较与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高zhouBF:JHumHypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中国日本英国美国精制糖淀粉33阿卡波糖中国人降糖方案的基础用药适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用无继发失效，可全程应用克服低血糖，提高达标率34阿卡波糖降低餐后血糖，延缓动脉粥样硬化进展改善内皮功能降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参与炎症反应）降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物－纤溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP:C反应蛋白,NFkB:核因子kappa-B,PAI-1:血浆酶原催化剂抑制剂135阿卡波糖延缓IGT人群颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展HanefeldM,etal.Stroke2004;35:1073–78↓约50%1.041.000.960.920.880.84试验开始IMT平均厚度(mm)试验结束拜唐苹®组n=66p=0.027vs安慰剂组安慰剂组n=66每年颈动脉IMT增加厚度随访3.9年36H.Lebovitz,Diab.Rev.6,132-145(1998)13项临床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（1.33mmol/L）阿卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1c37中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂1998年北京协和医院进口临床验证8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%治疗前治疗4周后治疗8周后HbA1c3891%p=0.0226心肌梗死49%p=0.0326任一心血管事件38ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.44%p=0.51脑血管事件/卒中阿卡波糖降低IGT人群脑血管事件发生危险39阿卡波糖降低糖尿病患者脑血管事件发生风险7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析任一心血管事件相对风险心肌梗死风险卒中/脑血管事件35%P=0.0061P=0.0120相对风险降低（％）35%64%25%P=0.5629HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.13胰腺肠营养物质信号●葡萄糖激素信号•GLP-1•GIP胰高血糖素（GLP-1）胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物GLP-1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β