头颈部腺样囊性癌

腺样囊性癌的概况与相关研究ACC概况1ACC的治疗现状及研究概况2抗血管生成药物在ACC的研究3腺样囊性癌概述腺样囊性癌（adenoidcysticcarcinoma,ACC）•腺样囊性癌是外分泌腺发生的恶性肿瘤；•所有外分泌腺均可发生腺样囊性癌，如泪腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；•有腺体所在的部位均可发生腺样囊性癌，如上颌窦、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔流行病学中国医师进修杂志2012年9月第35卷增刊LancetOncol2011;12:815–24•可发生于任何年龄，40-60岁占绝大多数；女性稍多于男性，约1.2:1；•好发于涎腺，以小涎腺为多见。所有头颈部腺样囊性癌中，28-42%发生在大涎腺，58-72%发生在小涎腺；•大涎腺中最常见发生于颌下腺，小涎腺最多见于腭腺；•头颈部腺样囊性癌约占所有涎腺来源的恶性肿瘤的10％，占头颈部所有恶性肿瘤的1％；发病率与生存情况•患者的10y-OS为50%，但局部复发与远处转移发生很快，且常见；•一旦转移发生，ACC患者的中位生长时间（mOS）约为3年；•10%的患者生存可超过10年，但1/3的患者会在2年内因转移死亡；LancetOncol2011;12:815–24美国每年头颈部腺样囊性癌新发病例数为：500人/年（共3亿人口）中国（推算）新发病例数：2500人/年（共15亿人口）肿瘤排列呈筛网状，筛网内含黏液样物或透明样物肿瘤细胞成层状分布，只有少量小管或筛孔可见可见两层细胞组成的管状结构，内层为上皮细胞，外层为肌上皮细胞管状型筛状型实性巢型•在病理组织学上，ACC属低度恶性肿瘤。来源于腺体导管，密度不均匀，呈筛样改变，肿瘤大部分形态极不规则，多无包膜或包膜不完整；组织学分类预后：密度：中国医师进修杂志2012年9月第35卷增刊生物学特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2009腺样囊性癌嗜神经侵袭特性腺样囊性癌肺高转移特性腺样囊性癌嗜神经侵袭特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2009•给临床确定手术切除肿瘤的准确范围带来较大困难，致使切除范围不足时，术后易复发；盲目扩大切除，给患者带来不必要的畸形和功能障碍；•神经侵袭被认为是除肿瘤局部浸润、血路播散、淋巴管转移、体腔种植以外的第五条扩散转移方式；腺样囊性癌肺高转移特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2009•远处转移发生率较高，可达26-40%，并且表现为特征性的嗜肺转移特性；•肺高转移的特性使腺样囊性癌远期生存率显著降低，肺转移是腺样囊性癌的主要致死原因；ACC简介1ACC的治疗现状及研究概况2抗血管生成药物在ACC的研究3手术、放疗为NCCN指南的标准流程NCCN2016头颈部NCCN指南指出：涎腺与上颌窦ACC，建议手术或放疗ACC无标准化疗治疗方案LancetOncol2011;12:815–24推荐化疗方案：顺铂+阿霉素+环磷酰胺顺铂+蒽环霉素顺铂+长春瑞滨卡铂+紫杉醇含铂方案：顺铂方案疗效高于卡铂方案C-kit抑制剂研究1JClinOncol2005;23:5852BrJOralMaxillofacSurg2010November9[epubaheadofprint],doi:10.1016/j.bjoms.2010.09.0133OralOncol2007;43:33–364JClinOncol2007;25:(Abstr6086)5HeadNeck2005;27:1022–10276AnticancerRes2005;25:3659–36647AnnalsofOncology27:318–323,2016iPhaseNORRSDmOSmTTP6m-PFS伊马替尼II【1】160/159/157.5m2.5m12.5%II【2】283/2819/2835m15mNAII【3】100/107/10NANANAII【4】212/176/17NANANAPilot【5】50/41/4NANANAPilot【6】40/41/4NANANA达沙替尼【7】II54150%14.5mNA4.8m（中位）•4个II期研究，共75名患者，2名患者在伊马替尼单药用药后出现PR，3名患者在联合顺铂用药后出现PR。且出现伊马替尼单药下患者SD达60%的情况。EGFR与HER2抑制剂研究1JClinOncol2007;25:3978–3984.2JClinOncol2005;23:(Abstr5532)3OralOncol2009;45:574–5784OralOncol2003;39:724–727PhaseNORRSDmOSmTTP6m-PFS拉帕替尼【1】EGFRHER2II200/199/19Notreached3.5m39%吉非替尼【2】EGFRII19010/19NANANA西妥昔单抗【3】EGFRII230/2320/23NANANA曲妥珠单抗【4】HER2II20/20/2NANANA•EGFR和HER2抑制剂单药治疗ACC患者，四个研究证明，对于客观缓解率是无效的。ACC简介1ACC的治疗现状及研究概况2抗血管生成药物在ACC的研究3VEGF在ACC中高表达BMCCancer2007,7:95ClinCancerRes2005;11(20)October15,2005r海口腔医学2003年12月第12巷第6期IF：3.27IF：8.74VEGF在ACC中高度表达，并且与肿瘤阶段、大小、血管侵袭、复发和转移相关。舒尼替尼研究：多中心、开放性、单臂、II期AnnalsofOncology23:1562–1570,2012•≥18岁•组织学或细胞学诊断为涎腺ACC•确诊为进展并且不能耐受手术治疗或者没有有效的放疗手段•最后一次接受治疗离入组至少4周•预估寿命12周•ECOGPS：0-2舒尼替尼37.5mgp.o.qd4weeks/cycle持续用药（8周随访）疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意主要终点：ORR（至少20%的患者）次要终点：应答时间、SD率、SD保持时间、PFS、OS、安全性、耐受性N=14研究设计：Simontwo-stagedesign.计划共入组37人，一阶段入组12人，当结果“至少有一人出现缓解”达到时，扩大样本量至37.研究结果PtBestresponseNo.ofcyclesTTP（mos）OS（mos）Reasonoffstudy1SD65.29.8Diseaseprogression2SD8933.4+（alive）Diseaseprogression3SD77.218.7Toxicity/side-effect4SD77.37.6Symptomaticdeterioration5SD1415.629.1+（alive）Diseaseprogression6SD67.139.4+（alive）Diseaseprogression7SD51013+（alive）Symptomaticdeterioration8SD8919.9Symptomaticdeterioration9SD55.320.7Symptomaticdeterioration10SD27.628.3Toxicity/side-effect11PD22.29.9Diseaseprogression12SD65.812.9Diseaseprogression13PD(clincal)11.216.1Diseaseprogression14IE11.42.6Toxicity/side-effect•11名患者最佳疗效为SD•最终出组原因：7名PD、3名毒性不可耐受、4名体表症状恶化研究结论mOS18.7months1y-OS71%6m-OS93%mTTP7.2months6m-TTP57%中位随访时间17.2monthsAnnalsofOncology23:1562–1570,2012无ORR，舒尼替尼耐受性好。6个月SD的患者百分比为62%。此结果与其他分子靶向药物在ACC的治疗结果是可比的。索拉非尼研究：单中心II期研究Publishedonline13March2014inWileyOnlineLibrary(wileyonlinelibrary.com).DOI10.1002/hed.23577•≥18岁•组织学或细胞学诊断为头颈部局部复发或转移的ACC•允许任何的既往治疗史•最后一次接受治疗离入组至少3或4周•ECOGPS：0-1索拉非尼400mgp.o.bid4weeks/cycle持续用药（第一周期-每周随访后续周期-每两周随访）疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意*为门诊患者N=23*主要终点：12m-PFS（≥40%）次要终点：ORR、TTP、OS、毒性作用研究目的：研究索拉非尼用于不能够接受手术或没有有效放疗的局部复发或转移的ACC患者的疗效和耐受性研究结果Publishedonline13March2014inWileyOnlineLibrary(wileyonlinelibrary.com).DOI10.1002/hed.23577PFS（mos）OS（mos）Median11.319.66-mos69.3%82.6%12-mos46.2%82.9最佳影像学缓解：2（11%）患者PR，13（68%）患者SD，4（21%）患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，无法做出影像学评价。研究结论Publishedonline13March2014inWileyOnlineLibrary(wileyonlinelibrary.com).DOI10.1002/hed.23577索拉非尼在晚期ACC患者中表现出活性，但是由于索拉非尼的疗效也伴随着显著的毒性作用，因此单药使用索拉非尼不作为推荐用药。后续期待索拉非尼在剂量上有所探索并可以联合化疗治疗晚期ACC。多韦替尼研究：开放性、多中心、单臂、前瞻II期Cancer2015;121:2612-7.7个韩国中心•≥18岁•组织学或细胞学诊断为不可切除或转移的ACC•入组前2-12个月确诊•允许任何的既往治疗史•最后一次接受治疗离入组至少4周•ECOGPS：0-1•有可测量病灶多韦替尼500mgp.o.qd（5天持续服药，停药2天28d/cycle）疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意主要终点：4m-PFS（65%）次要终点：ORR、DCR、应答时间、代谢缓解率、OSN=32缓解率结果Cancer2015;121:2612-7.客观缓解率：1（3.1%）确定PR2（6.3%）未确定PR30（93.8%）SD31（96.9%）DCR•产生新病灶•缓解后又生长22名患者肿瘤缩小代谢缓解率：n=265（19.2%）mPR13（50.0%）mSD8（30.8%）mPD研究结论Cancer2015;121:2612-7.4m-PFS80.4%（满足对立假设：4m-PFS65%）mPFS6.0mOS未达到中位治疗时间5.0m在此II期研究中，多韦替尼治疗ACC患者展现出了一定的抗肿瘤活性，但是此服用剂量患者耐受性较差。且期待能够后续研究生物标记物，找出获益患者人群。阿昔替尼研究：单中心II期研究AnnalsofOncology27:1902–1908,2016•≥18岁•组织学或细胞学诊断为不可治愈ACC•前期治疗后进展患者阿昔替尼5mgp.o.bid（4week/cycle）•若升剂量7mg、10mg•若降剂量3mg、2mg疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意N=33主要终点：BORR（bestoverallresponserate）次要终点：PFS研究设计：two-stagedesign.首先入组18例患者，治疗10个周期，如有至少1人出现ORR，继续入组14例患者。如有≥4例患者出现ORR，则认为此药物在后续研究中是值得探索的。Annalso