头颈部鳞癌放射治疗及靶向治疗进展

头颈部鳞癌放射治疗及靶向治疗进展江苏省肿瘤医院放疗科何侠头颈部肿瘤概况•发病率头颈部恶性肿瘤(HeadandNeckCancer,HNC)发生率约为14/10万占全身恶性肿瘤的16%-40%•全球每年新诊断644000例头颈部肿瘤，其中2/3在发展中国家。2/3为Ⅲ、Ⅳ期–头颈肿瘤的死亡率约50％•病理类型–90％头颈肿瘤为鳞状细胞癌(SCCHN)•我国头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的10%头颈部鳞癌治疗概况•手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功能保护,如半喉切除•适形调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)和改变分割照射方法则使放疗的耐受性和临床疗效得到了提高•有效化疗药物在局部晚期SCCHN综合治疗中的作用受到越来越多的重视•分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更多选择途径头颈部鳞癌治疗进展•诱导化疗（CT）后，肿瘤的远处转移率低于单纯放疗(RT)及同期放化疗(RCT)•超分割放疗或加速放疗协同补充放疗的效果优于经典放疗。调强放疗(IMRT)能够更好地调整剂量分布•针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受体，效果优于RT，但与RCT的效果比较还需进一步研究。针对血管内皮生长因子的靶向治疗显示出抗肿瘤血管生成的良好效果•对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息化疗和靶向治疗。重复照射或IMRT能够提高肿瘤的局部控制率，但毒性较大头颈肿瘤治疗选择•T1-2期头颈部肿瘤–喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）–放疗vs.手术•疗效相近•功能保留放疗明显好于手术治疗•局部头颈部肿瘤放射治疗的优势•恶性程度高•易有邻近结构侵犯•颈淋巴结转移多见•肿瘤对放疗较敏感头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望•手术治疗：手术风险大，功能器官保护差•放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不同的作用；提高疗效的同时就要付出增加急、慢性毒性的代价。•靶向药物治疗：能够做到对肿瘤与正常组织产生不同作用，目前仍在临床试验中•提高局控、减少转移、提高生存率和生存质量将是寻找头颈肿瘤综合治疗模式的方向。头颈肿瘤综合治疗选择•最佳联合治疗模式包括非常规分割放疗、适形精确放疗、化疗药物的选择和靶向药物的最佳联合方式等的寻求•器官保留和功能保护,急性和晚期不良反应的避免和处理•生存率和生活质量的最佳平衡点根治性化放疗•一项有关头颈癌临床试验研究的Meta分析显示同期化放疗比单纯放疗，有效率提高8%(Lancet,2000,355(9208):949-955)•推荐放疗期间同时给予DDP（顺铂）100mg/m2，每3周1次，但这种治疗的副反应非常明显,许多病人的身体状况接受不了这种大剂量顺铂的用药方法，而可以接受每周给予小剂量DDP，或卡铂及紫杉醇的用药方法。但至今没有这两种用药方法的随机比较研究结果•应该注意的是，同期化放疗或加速分割放疗的疗效随着年龄增加而降低，尤其是对于70岁以上的老年患者，其疗效仍不明确术后化放疗•术后同期化放疗目前有RTOG及欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)进行的2组3期临床试验•高危险特征包括切缘阳性、淋巴结结外扩散、淋巴管血管侵犯、神经周侵犯、多个淋巴结阳性•在RTOG的研究中，与单纯放疗相比，同期化放疗可明显降低局部复发，但总生存期无显著差别•在EORTC的研究中，接受同期化放疗的患者无进展生存期及OS明显延长•术后同期化放疗会显著增加严重的急性不良反应事件，包括黏膜炎、血液学毒性、肌纤维化头颈肿瘤放射治疗进展放射治疗近年来进展的基础1.影像学的不断拓展2.放射治疗设备不断更新3.放射技术不断改进4.放射物理学的不断发展5.放射生物学的不断认识放射治疗技术的变迁过去20年中肿瘤放疗领域的主要进展非常规分割放疗(alteredfractionation)三维适形放疗(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)调强放疗(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)断层放疗(tomotherapy)和图像引导放疗(image-guidedradiationtherapy,IGRT)自适应放疗(ART)分割放疗的不同模式1.放射治疗分割方法变化包括：分次剂量、分割次数、总剂量2.总的治疗时间改变缩短总的治疗时间(OTT)放疗分割、分次方法分割方法剂量Gy/次周分割数(次)治疗间隔(小时)常规1.8～2.0524超分割1.1～1.2106加速超分割1.5～1.610～156~8后程加速先1.8~2.0524超分割*后1.5106~8改良加速先小野后大野超分割*1.6106~8超分割照射的理论基础1.哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约2-4小时，若两次放疗间隔大于4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞2.较少剂量一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，可加大部分早反应肿瘤的损伤3.通过肿瘤细胞在周期内的再分布，将在细胞周期内处于敏感时相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比4.每分次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死的比例增加头颈部鳞癌常规与超分割照射3年生存率分类比较解剖部位常规照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-249%63%p=0.06T3-419%57%p＜0.004口咽癌T1-273%91%p=0.08T3-424%57%p=0.009喉癌T1-265%78%p=0.14T3-434%63%p＜0.001加速超分割目的抑制快增殖细胞再群体化提高局控率但早、晚期反应增加后程加速超分割的理论基础肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右时，加速再增殖可能最为明显，故采用后加速超分割头颈部鳞癌各分割方法的2年疗效比较2年未常规分割超分割加速超分割+间隔后加速超分割n=268n=263n=274n=268局/区46.0%54.4%47.5%54.5%控制率ρ=0.045ρ=0.050无病31.7%37.6%33.2%39.3%生存率ρ=0.067ρ=0.054总生存率46.1%54.5%46.2%50.9%K.K.FuIntJRadiatOncolBiolPhys2000；48：7-16头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较分割方法3级3级+急性反应比常规分割35.0%26.8%超分割54.5%28.0%ρ=0.0001加速超分割+间隔50.4%27.6%ρ=0.0002后加速超分割58.8%37.2%ρ=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割组更明显K.K.Fu改良(大小野)加速超分割照射方法•常规加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔6-8小时，照射野不变(BID)•改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔6-8小时，第一次照射用小野针对原发肿瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范围(MBID)总的放射治疗时间与5年生存率的关系Suwinsky等报告868例头颈部癌的结果：OTT例数%5年无复发生存率%危险度p值40天1021281%1.4510.000140~45天4054674%46~50天2583064%50天1031253%IntJRadiatOncolBiolPhys2003;56:399~412调强放射治疗(IMRT)•IMRT治疗头颈肿瘤的优势–允许更好的适形剂量分布–可制定以避开主要OARs、增加靶区照射剂量为目的的治疗计划–可产生包含中线原发肿瘤（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结）的凹面剂量分布–器官移动较小，靶区照射准确–可降低PTV中的剂量分布的不均质性•更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能3D-CRTVS.IMRT3D-CRTIMRT射线强度靶区内调节剂量分布凸形凹形剂量分割常规分割同时推量加速(SMART)计划多重性多个亚计划单一计划IMRT•头颈部肿瘤IMRT适应证–鼻咽癌–副鼻窦肿瘤–标准放射野包括全部或大部腮腺的肿瘤–颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤–靠近脊髓或脑干的肿瘤–其他靶区形状不规则的肿瘤鼻咽癌IMRT流程图计划设计计划确认剂量验证实施治疗治疗验证适合的患者体位确定及固定CT扫描准备阶段计划阶段QA验证及治疗确定靶区鼻咽癌IMRT流程图计划设计计划确认剂量验证实施治疗治疗验证适合的患者体位确定及固定CT扫描准备阶段计划阶段QA验证及治疗确定靶区头颈部肿瘤IMRT流程图计划设计计划确认剂量验证实施治疗治疗验证适合的患者体位确定及固定CT扫描准备阶段计划阶段QA验证及治疗确定靶区经选择的已发表头颈部IMRT系列所报道结果作者病例数部位局部控制（%）局部区域控制（%）总体生存（%）Butler等人20多部位未知85*未知Dawson等人58多部位未知79（2年）75（5年）未知Lee等人67鼻咽癌97（4年）98（4年）88（4年）Chao等人和Ozyigit等人126多部位92（3年）83（3年）85（3年）单纯或术后IMRT的靶区规定靶区单纯IMRT高危术后IMRT中危术后IMRTGTV1根据临床和影像肿瘤边界（原发灶和肿大淋巴结）*,**手术床软组织受累或有淋巴结包膜外受侵的淋巴结区域手术床无软组织受累或者无淋巴结包膜外受侵的淋巴结区域CTV2CTV1周围软组织和淋巴结区域**选择性淋巴结区域***选择性淋巴结区域***CTV3选择性淋巴结区域***已发表文献中头颈部IMRT靶区剂量的规定作者同时化疗部位分割次数GTV1CTV2CTV3(70/2Gy)*(60/2Gy)*(50/2Gy)*Butler等人否所有部位2560/2.4Gy-50/2GyRTOGH-0022**否口咽（早期）3066/2.2Gy60/2Gy54/1.8GyLee等人是鼻咽3370/2.12Gy59.4/1.8Gy-Chao等人是所有部位3570/2Gy63/1.8Gy56/1.6Gy原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移的发生率(%)*临床双侧淋巴结阳性临床仅对侧淋巴结阳性双侧淋巴结临床阴性，病理阳性口腔舌部12-33口底27-21舌根37-55扁桃腺162-咽侧壁50-37梨状窝49659声门上39226喉咽--15颈部淋巴结的划分和定义*Robbins分区定义分区术语手术和解剖标记Ⅰa颏下淋巴结包括颏下和颌下三角，边界为二腹肌的后腹，下方为舌骨，上方为颌骨体Ⅰb颌下淋巴结Ⅱ颈内静脉淋巴结上组包括上部的颈内静脉淋巴结，下方起自舌骨水平，上至颅底Ⅲ颈内静脉淋巴结中组包括中部的颈内静脉淋巴结，上方起自舌骨，下至环甲膜Ⅳ颈内静脉淋巴结下组包括下部的颈内静脉淋巴结，从环甲膜到锁骨Ⅴ副神经链淋巴结包括颈后三角的淋巴结，边界为：后界为斜方肌前缘，前界为胸锁乳突肌后缘，下界为锁骨（为了描述，Ⅴ区可以根据划分Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区的相应上下水平平面进一步分为上、中、下区）Ⅵ前区包括前间隙内的淋巴结，上至舌骨，下至胸骨切迹。双侧的外界均为颈总动脉鞘的内缘Ⅶ上纵隔淋巴结组包括上纵隔内胸骨上切迹下的淋巴结*其他组：咽后淋巴结，颊（面）淋巴结，腮腺内淋巴结，耳前淋巴结，耳后淋巴结，枕下淋巴结。颈淋巴结大小与其包膜外受侵发生率*作者淋巴结大小（cm）＜1cm1~33Johnson等人-6575Snow等人225274Synderman等人-3867Carter等人178395Hirabayashi等人43-81需要注意的问题准确阅片判断肿瘤的部位与范围准确勾画靶区–GTV－－－注意隐蔽部位的肿瘤–CTV－－－根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围–邻近的敏感器官合理授予处方剂量–靶区的总剂量和分次剂量–敏感器官的限定剂量合理授予不确定因素–体位移动度–器官移动度需要注意的问题•治疗计划评价–覆盖GTV适形度与剂量曲线的均匀性–D95剂量要满足根治剂量–V95覆盖的百分率尽可能接近100％–低于GTV目标剂量的百分比不大于处方剂量的10％–敏感器官的剂量不超过限定剂量•若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作出正确的评价目前存在问题•靶区定义和勾画标准的差异–建立单病种靶区勾画共识–加强影像读片能力培训•治疗实施时间较长•叶片间的泄漏射线•