大环内酯类抗生素

主要内容一、大环内酯类抗生素简介；二、大环内酯类抗生素发展史；三、大环内酯类抗生素的作用机制；四、大环内酯类抗生素的应用进展；五、大环内酯类抗生素的副作用；（一）概述大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体,通过羟基,以苷键和1~3个分子的糖相联结的一类抗生物质，按其大环结构含碳母核的不同分为14、15和16元环大环内酯类抗生素。（二）大环内酯类抗生素分类按其大环结构含碳母核的不同分为14、15和16元环大环内酯类抗生素.1、14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等；2、15元大环内酯类：阿奇霉素；OHONCH3CH3CH3OOCH3OHCH3CH3OOOHHOCH3OCH3H3CH3CCH3CH3OONCH3H3CCH33、16元大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、米欧卡霉素等。第一代大环内酯类抗生素产生于20世纪50-70年代。包括：红霉素（1952年）竹桃霉素（oleandomycin,1960年）泰乐霉素（tylosin,1961年）马立霉素（maridomycin,1971年）罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin,1972年）等。红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显。第二代大环内酯类抗生素主要产生于20世纪80年代。主要有：克拉霉素（1986年）阿奇霉素（1986年）罗红霉素（1986年）罗他霉素（1988年）地红霉素（1988年）与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素的特点：对胃酸稳定，生物利用度高血药浓度及组织浓度高半衰期长抗菌谱更广，抗菌活性增强主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染不良反应较少随着对第一和第二代大环内酯类耐药菌的增多，治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变得越来越困难。因此，医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又研发出了第三代大环内酯类抗生素。包括：酮内酯类抗生素：泰利霉素和喹红霉素；桥酮类抗生素；酰内酯类抗生素；希内酯类抗生素；第三代大环内酯类抗生素对大环内酯敏感菌、耐药呼吸道病原体(如肺炎链球菌，金葡菌，流感杆菌，酿脓链球菌，肺炎支原体等)均有很好的活性，已成为当前抗生素新药研发的重点。作用机制：大环内酯类抗生素能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，阻断肽酰转移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能与A位上的氨基酰tRNA结合形成肽键，从而抑制细菌蛋白质的合成延伸。（一）、抗菌机制以一个大环内酯为母核，经羟基以苷键与13个分子糖相连，能够抑制细菌蛋白质合成。14元环大环内酯抗生素为14元的内酯环连上德糖胺和克拉定糖2个分子，以红霉素为代表。15元环大环内酯类抗生素的内酯环内插入了1个氮原子。16元环大环内酯类抗生素的细菌核糖体50S亚基23SrRNA上含有肽酰转移酶中心，能催化肽键的形成，把氨基酸连接到不断延伸的肽链上合成蛋白质。14或15元大环内酯存在时细菌核糖体仍然有能力合成短肽，16元大环内酯存在时核糖体合成肽链的能力被完全抑制。可能因为16元大环内酯在C5位上有双糖侧链，而14或15元大环内酯为单糖侧链所致。（二）、耐药机制氯霉素、克林霉素和林可霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相近或相同，因此，大环内酯类抗生素与这些药物在联合使用时可能发生拮抗作用，引起细菌耐药。细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：靶位的结构改变产生灭活酶摄入减少外排增多（一）、促胃肠动力作用红霉素A及其衍生物分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环中性糖分子电荷分布与胃动素相似，因而具有胃动素受体激动作用。其拟胃动素作用在体内可激活胆碱受体，提高食管下端括约肌张力，影响胃肠电生理活动，促进胃和胆囊排空，并加速结肠运动。其促胃肠动力作用，可用于新生儿喂养困难、功能性消化不良、糖尿病性胃轻瘫等疾病的治疗。老年性便秘、慢性动力性肠梗阻、多种假性结肠梗阻、直肠扩张等，使用红霉素治疗也可获得疗效。（二）、免疫调节作用大环内酯类抗生素如克拉霉素，可降低中性粒细胞的氧化爆发以及减少前炎性细胞因子的产生和释放，具有免疫抑制作用，可用作生物反应调节剂。大环内酯类药物可预防由磷酸敏感吞噬细胞引起的气道上皮组织的氧化损伤。（三）、抗肿瘤作用红霉素在体内可与阿糖胞苷等抗肿瘤药物竞争P糖蛋白结合位点，抑制抗肿瘤药物在肿瘤细胞内的主动排出过程，使得后者能在恶性病变部位保持局部高浓度，从而增强其抗肿瘤作用，并逆转某些恶性肿瘤(如白血病)对抗肿瘤药物的耐药性。（四）、对心血管疾病作用有研究表明动脉粥样硬化患者的粥样斑块中可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体这与冠心病的发病有一定的关系大环内酯类抗生素具有降血脂的作用对心血管疾病有较好的治疗效果。（五）、对呼吸系统疾病的作用大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外在呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用对呼吸系统感染和炎症弥漫性泛细支气管炎哮喘有一定的治疗作用。大环内酯类抗生素能够减少支气管扩张患者因反复感染而产生的痰量改善肺功能。（六）、其他作用大环内酯类抗生素还可用于原发性雷诺病、缺铁性贫血、肝硬化脑病、特发性血小板减少性紫癜、酒渣鼻、餐后低血糖反应、过敏性紫癜等的治疗;近年发现大环内酯类抗生素尚具有细胞保护、免疫抑制等非抗感染作用。大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：(1)胃肠道反应:胃肠道反应是大部分此类药物口服后表现最迅速和最直观的不良反应，可引起恶心呕吐食欲降低腹痛腹泻等，停药后可减轻症状可采取避免空腹用药，若反应严重但又必须使用此类药物，可在用药前半小时口服思密达或用药时加用维生素B6，以减轻症状而不影响疗效。大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：(2)局部刺激:注射给药可引起局部刺激，故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1%以下，且静滴速度不宜过快。(3)过敏反应:主要表现为药热、药疹等，反应严重时应停药。大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：(4)对肝脏的毒害:在正常剂量时对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等，一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等，对肝脏的毒性更大应短期减量使用，故肝功能不全者应慎用。(5)对中枢神经系统的副作用，有报道克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉烦躁焦虑头晕失眠恶梦或意识模糊，停药后症状逐渐减轻至消失。大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：(6)本类药物可抑制茶碱的正常代谢，故不宜和胺茶碱类药物合用，以防茶碱浓度升高而引起中毒甚至死亡必须使用时应到医院进行茶碱血药浓度监测，以防意外。(7)12岁以下儿童应用本类药物需谨慎，因为对儿童的安全试验指标还没有完全确定。