大环内酯类抗生素应用及进展

大环内酯类抗生素应用及进展大环内酯类抗生素（MLA）是当今药理开发与临床研究最为迅速与活跃一类药物。大环内酯类抗生素•共同药理作用特点：大环内酯类抗生素是具有12-16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。•作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速抑菌剂大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素大环内酯类抗生素1.抗菌谱窄，主要作用于需氧G+球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌2.不同品种间交叉耐药3.碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液4.口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物大环内酯类抗生素5.在前列腺浓度相对较高6.主要经胆汁排泄进入肠循环7.不易进入血脑屏障8.毒性低，主要为胃肠道反应和肝功能损害大环内酯类抗生素9.细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌10.用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染11.对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。12.免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效红霉素（EM）于1958年临床应用以来，40年来一直在口服抗生素中有一定位置。1985年以来相继开发罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地红霉素（DTM）、氟红霉素（FTM）等EM的衍生物，这些药物称为新大环内酯类药物。新大环内酯类抗生素•药代动力学改善，半衰期延长•组织穿透力增强，口服吸收好•减少不良反应，提高病人顺应性•近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类新大环内酯类药代动力学与红霉素比较•药名剂量（mg)峰浓度（mg/l)达峰时间（h)清除半衰期（h)•红霉素5000.3-21.21.6•克拉霉素4002.11.74.7•罗红霉素3009.1-10.81.611.9•阿奇霉素5000.4-0.452.041.0•氟红霉素5001.2-0.451-28.0•地红霉素5000.294.020-50新大环内酯类抗生素罗红霉素14元环的半合成大环内酯类抗生素半衰期较长肝硬化患者慎用新大环内酯类抗生素阿奇霉素15元环的半合成大环内酯类抗生素对G－菌的抗菌活性明显增强对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红霉素的4倍以上对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗生素中最强者半衰期长达35～48小时目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重新大环内酯类抗生素克拉霉素14元环的半合成大环内酯类抗生素对G＋菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中作用最强者对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用在大环内酯类中最强不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺激作用强CTMAZM肺炎衣原体+++军团菌+++肺炎衣原体+++脲原体+++淋球菌+++幽门螺杆菌+++鸟分支杆菌++弓形体++沙眼衣原体+++流感嗜血杆菌+++沙门氏菌+++志贺氏菌+++治疗感染性疾病AZM具有很强抑菌体蛋白合成作用和细胞穿透性与粪便药物浓度。治疗志贺氏菌感染急性患者与环丙沙星相当疗效。Tribble公布试验，首次单剂应用AZM治疗伤寒1.0g，以后减至0.5g/d，共6天，有效率100％。弓形体病弓形体病在AIDS病人中发生率达3％－40％。Cacassin将CTM和乙胺嘧啶或米诺环素联用治疗弓形体脑病，使CSF弓形体数量明显减少。分支杆菌感染分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革兰阳性杆状菌，熟悉的结核杆菌、麻风分枝杆菌外，近代鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等条件致病菌。1991年Lee等发现CTM与RTM能直接进入并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系统。CTM与RFP有协同作用，CTM对堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑制作用最强。抗结核病新进展难治性结核存在变异的L型细菌，CTM、AZM与EMB呈现协同作用。AZM、RTM与INH或RFP均有协同作用，成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极为有益的联合方案。军团菌感染EM成功地治疗军团菌病已多年，但疗程＞3周。近年，AZM治疗军团菌病有良好后续效应。1）首日0.5g/d顿服，0.25g/d服4天，10－14天内维持有效浓度。2）0.5g/d用3天，间隔10天，可用第二个周期。RTM：0.5-1.0g/d5-7天CTM：1.0g/d均有较好疗效。支原体感染支原体（Mycoplasma）目前证明对人有致病力的有三种：肺炎支原体（M.pneumoniae）支原体肺炎人型支原体（M.hominis）盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热解脲支原体（M.ureaplasma）非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产衣原体感染衣原体（chlamydia）主要有三种对人有感染能力肺炎衣原体（1998年正式命名TWAR）急性呼吸道炎（肺炎、支气管炎、咽喉炎）动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、AIDS、白血病多并发此菌感染。沙眼衣原体（chlamydiatrachomatic）尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、性病淋巴内芽肿、沙眼失明我国性病沙眼衣原体抗体最高，北京达55.8％红霉素的非抗菌作用进展近年来发现，红霉素（EM）及其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用。1.对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用1984年日本学者发现对DPB具有良好疗效，与消炎无关1）EM抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌物减少2）抑制中性粒细胞呼吸道粘膜聚集降低痰液中中性粒细胞弹性蛋白酶的含量和活性组织破坏减轻3）抑制淋巴细胞增殖活化4）具拟类固醇作用减轻平滑肌痉挛平喘作用支气管哮喘大环内酯类药物具有类固醇样作用可使气道高反应性明显减轻2.对胃肠道动力的影响1986年，Tomomosa等证实EM能刺激人的胃十二指肠运动抗生素中唯一吗丁啉受体激动剂。•胃轻瘫和新生儿胃雍滞Janssens用EM治疗1型糖尿病、严重胃轻瘫，发现胃对固体和液体食物排空均明显加速。如餐后30分钟0.25gtidPo4周1疗程•返流性食管炎EM促进食管下端蠕动，改善返流性食道炎一系列症状。•胆囊结石胆囊排空低下是产生结石的主要因素Fiorucei研究，半数病人餐后胆囊排空障碍EM促胆囊收缩抑制胆汁淤积防止胆汁沉淀形成泥沙样结石•老年人慢性便秘1990年发现EM对结肠粪便的转运具有推进作用,是便秘患者促结肠动力剂。0.25gq6h连用8天，大便次数增加。3.红斑性天疱疮（PE）红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一，病因未明可能与感染相关，应用皮质激素疗程长，撤药困难，部分使用激素困难者可用红霉素软膏。4.痤疮痤疮为青少年多发病，目前缺乏理想的治疗药物。1g/d口服，配合外用2－6周或1g加5％乙酯100ml每日2－3次外涂。5.银屑病某种类型的银屑病服用EM0.3tid，每周服4天停3天，平均用药2周显效。6.逆转白血病细胞耐药性癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素，1989年Hofsli等已发现，认为EM可与抗癌药物竞争性结合P－糖蛋白抑制后者主动排出过程阻止抗癌药物流出细胞使其高浓度聚集于细胞内。