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乳腺癌内分泌治疗相关共识解读天津肿瘤医院顾林《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》解析背景•判定绝经的重要意义：–治疗选择的要求•月经状态决定患者内分泌治疗的选择–缺乏绝经标准共识•自然人群的绝经标准的判断目前已经在有关的乳腺癌治疗指南中已做明确的界定•绝经前乳腺癌患者经化疗后，和/或选择性雌激素受体调节剂（SERM）等药物治疗中出现闭经者判断为绝经，继之以能否给予芳香化酶抑制剂治疗尚未有共识–中国乳腺癌患者绝经年龄的特点•中国乳腺癌发病中位年龄48岁•绝大部分患者在治疗过程中绝经•判定绝经状态是决定患者治疗策略的关键中国绝经共识正式发表•中国抗癌协会乳腺癌专业委员会于2011-5正式发表《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》(简称共识)•共识撰写专家–指导专家：沈镇宙宋三泰张斌–专家组组长：邵志敏–执笔：陆劲松–专家委员会：徐兵河江泽飞吴炅胡夕春李惠平王思愚苏逢锡邓甬川厉红元姜军张瑾王永胜黄韬陈强郁琦王先明中国绝经共识正式发表•共识的适用范围：–适用于我国部分乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态，在接受化疗和/或内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者。（围绝经期，治疗诱导停经）•共识的循证依据：–本判断标准的产生方式是我国有关专家根据我国女性的月经特点，集体讨论所达成的共识。•共识中绝经的主要评价指标–年龄–治疗后停（闭）经时间–E2和FSH水平绝经的定义•绝经的真正含义：–绝经为卵巢功能衰竭的表现–仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态•月经状态受到外界因素影响–年龄–化疗对于卵巢的功能的影响：•卵巢受损的程度与接受治疗时的年龄，化疗方案及药物累积剂量和疗程有关•化疗致卵巢功能受损定义：–大于3个月的闭经（停经）且–FSH≥30MIU/ml（未孕者）•化疗诱导的绝经：化疗导致正常卵巢功能的不可逆性抑制，月经永久性停止–选择性雌激素受体调节剂（SERM）等药物治疗绝经判断标准子宫完整的患者（见P7图）•年龄≥50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者•年龄在45—50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者•年龄小于45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准•上述标准中年龄可参考患者家族女性平均停经年龄作出个例调整绝经判断标准≥50岁45～50岁45岁化疗后或在服用SERM药物期间闭经≥12个月+E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平化疗后或在服用SERM药物期间闭经≥24个月+E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平由于卵巢功能恢复的概率较大原则上不适用本标准子宫完整的患者绝经判断标准子宫不完整或子宫切除的患者（见P9图）•年龄≥50岁，化疗后满一年，且一年内至少连续三次测定雌二醇及FSH水平达到绝经后水平；•年龄在45至50岁，化疗后满两年，且两年内至少连续三次测定雌二醇及FSH水平达均到绝经后水平；•年龄小于45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准；绝经判断标准≥50岁45～50岁45岁化疗后≥1年+1年内至少3次E2及FSH水平连续测定均达到绝经后水平化疗后≥2年+2年内E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平由于卵巢功能恢复的概率较大原则上不适用本标准子宫不完整或子宫切除的患者激素水平检测•时间间隔：1个月为宜•绝经后参考值范围：–激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响，可建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围–原则上参考值暂推荐1•FSH40U/L且•E2110pmol/L（或30pg/ml）–待国内临床资料的进一步积累后再作调整。•依照上述推荐标准判断仍有疑问的患者，可结合双侧卵巢的经阴道超声探测声像(是否有残留卵泡结构等)辅助判断是否绝经（2012.3版更新）AIs使用推荐1.手术或者化疗前未绝经患者，在化疗后出现闭经者，因为停经时间尚短，原则上建议先予以SERM治疗，不推荐直接AIs起始治疗2.对于45岁因治疗而导致停经，等待其停经时间符合上述的绝经判断标准后，可建议改用AI（可类比不同的AI转换试验，根据已服用他莫昔芬等的时间长短分别选用依西美坦、来曲唑或者阿那曲唑等）内分泌治疗，但仍建议定期进行连续监测FSH以及雌激素水平，一旦定期测定的E2、FSH水平回复到绝经前水平，应当立即停用AI改回SERM治疗，或者建议卵巢去势后继续服用AI治疗。临床实践中根据共识判断绝经状态，在此基础之上建议：AIs使用推荐3.对于45岁的患者不推荐单独使用AI。如临床需要应用需同时联合卵巢去势。4.接受AIs治疗过程中，一旦出现可能是月经的出血，应立即停药，同时进行E2、FSH水平测定和相关妇科（子宫、宫颈等）检查，如果临床诊断为月经恢复，应终止AI治疗，或者卵巢去势后继续服用AI治疗。5.所有在服用AI期间的患者均应当采取除激素类避孕药之外的有效的避孕措施。临床实践中根据共识判断绝经状态，在此基础之上建议：AIs使用推荐流程图治疗后停经不符合绝经判定时间标准因停经时间尚短，原则上建议先予以SERM治疗，不推荐直接AIs起始治疗符合绝经判定时间标准45岁45岁改用AIsa,b,c依西美坦来曲唑阿那曲唑不推荐单独使用AIs如临床需要应用需同时联合卵巢去势aAIs治疗期间，建议定期进行连续监测FSH以及雌激素水平，一旦定期测定的E2、FSH水平回复到绝经前水平，应当立即停用AI改回SERM治疗，或者建议卵巢去势后继续服用AI治疗。b接受AIs治疗过程中，一旦出现可能是月经的出血，应立即停药，同时进行E2、FSH水平测定和相关妇科（子宫、宫颈等）检查，如果临床诊断为月经恢复，应终止AI治疗，或者卵巢去势后继续服用AI治疗。c所有在服用AI期间的患者均应当采取除激素类避孕药之外的有效的避孕措施。《共识》解读小结•《共识》由“中国抗癌协会乳腺癌专业委员会”撰写制定是目前发表的国内第一个关于围绝经期乳腺癌患者绝经判定标准•《共识》根据将患者年龄划分为45岁，45～50岁和≥50岁三个阶段，结合闭经时间和激素水平进行评价•《共识》中引用了IES031研究的结果，强调了IES031研究对于绝经后的乳腺癌妇女内分泌治疗方案的选择具有里程碑式的意义•《共识》根据绝经状态判定标准，对AIs（以阿诺新（依西美坦）为首的三个AIs类药物）应用予以推荐IES031对于中国绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗具有重要意义阿诺新是经过全球大型临床研究证明，最早显示出总生存显著获益的AI阿诺新是唯一可以同时降低乳腺癌死亡和第二原发肿瘤死亡的AI阿诺新是唯一不增加骨折发生风险的AI阿诺新是唯一和安慰剂相比严重不良事件无差异的AI因为：“IES临床研究共纳入了4724例绝经后乳腺癌患者，比较他莫昔芬使用5年与他莫昔芬使用2～3年换依西美坦方案的疗效(总用药时间为5年)，随访91个月的结果提示转换方案能够显著提高ER阳性患者的无病生存率，同时总生存率和无乳腺癌生存率也有不同程度的改善。这一结果对于绝经后的乳腺癌患者内分泌治疗方案的选择具有里程碑式的意义。”随机治疗后随访诊断开始研究共5年内分泌治疗他莫昔芬(2~3年)他莫昔芬(2~3年)阿诺新®(2~3年)截至2009年6月，中位随访达91个月BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:AnUpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿诺新的IES031转换研究是唯一同时涵盖绝经前与绝经后人群的大型、国际多中心、3期临床研究，其方案设计与国内临床实践中遇到的患者实际情况最接近IES031研究设计与国内临床实践中遇到的患者实际情况最接近•“最适合的AI应该是，它的临床试验设计与目前临床情况最接近的那个”事件数量E0/229455/219359/201780/201770/191567/181061/166251/133353/75827+7*/267T0/230581/2193101/207798/194869/184765/174570/159665/124444/67622+7*/255治疗结束他莫昔芬阿诺新绝对差异5年=3.0%(95%CI:1.3-4.6)HR=0.82(95%CI:0.73-0.92);p=0.0009绝对差异8年=4.4%(95%CI:1.8-7.2)E=530/2294T=622/23050123456789无疾病生存的患者（%）随机化后(年)102030405060708090100中位随访91个月无病生存(DFS):ER+/不明——阿诺新®显著延长DFS，降低疾病复发风险18%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:AnUpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17治疗结束0123456789他莫昔芬阿诺新生存患者(%)随机化后(年)绝对差异5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04绝对差异8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100ATAC100个月OSP=0.7BIG1-9876个月OSP=0.08中位随访91个月总生存(OS):ER+/不明——阿诺新®显著延长OS，降低死亡风险14%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:AnUpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿诺新是最早显示出总生存（OS）显著获益的AI事件数量E0/229448/219344/212468/201758/191555/181053/166235/133341/75818+5*/267T0/230571/219387/200785/194853/184754/174551/159652/124432/67618+5*/2550123456789治疗结束他莫昔芬阿诺新BCFS(%)随机化后(年)绝对差异5年=2.8%(95%CI:1.2-4.3)HR=0.81(95%CI:0.71-0.92);p=0.001绝对差异8年=4.1%(95%CI:1.6-6.7)E=425/2294T=508/2305102030405060708090100中位随访91个月无乳腺癌生存(BCFS):ER+/不明——阿诺新®显著延长BCFS，乳腺癌复发风险降低19%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:AnUpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17BCFS亚组分析:ER+/不明——各类患者均能从阿诺新®治疗中获益淋巴结状态N-(n=2382)N+(n=2037)化疗No(n=3101)Yes(n=1498)ER状态阳性(n=4052)不明(n=547)随机化前他莫昔芬使用时间≦2.5年(n=2763)2.5年(n=1836)随机化时年龄60年(n=1479)60-69年(n=1967)≥70年(n=1153)