乳腺癌化疗与靶向治疗

BC-0809-AR-0039乳腺癌的化疗与靶向治疗益阳市第一中医院肿瘤科崔娜妮BC-0809-AR-0039多学科联合协作:当今乳腺癌治疗的基本准则•手术治疗•放射治疗•化学治疗•内分泌治疗•分子靶向治疗•生物免疫治疗•中医中药治疗•心理治疗•康复治疗BC-0809-AR-0039乳腺癌化疗分类•术前[新辅助化疗]•术后[辅助化疗]•晚期(复发、转移)[解救化疗]BC-0809-AR-0039新辅助化疗•目的：①缩小原发病灶，便于手术，损伤小，对术后功能回复和美容有利；②降低肿瘤细胞活力，减少播散；③由于早期开始治疗，更有利于消除全身微小病灶，延长生存期。BC-0809-AR-0039新辅助化疗适应症•不能保乳变为保乳–体积较大临床IIA、IIB和IIIA期中的T3N1M0，•不可手术变为可手术–局部晚期乳腺癌（LABC：指III期，但IIIA期中的T3N1M0除外）•炎性乳腺癌BC-0809-AR-0039BC-0809-AR-0039BC-0809-AR-0039新辅助化疗的方案和用法•目前辅助化疗的有效方案均可作为新辅助化疗方案（NCCN指南），但仅仅是理论上如此。•因为术前判断是否需要辅助化疗是非常困难的–LN、脉管癌栓、较大的肿块有可能是DCIS–术后化疗方案通常根据肿瘤复发风险制定，而术前往往无法准确评估BC-0809-AR-0039新辅助化疗的方案和用法•目前新辅助化疗的方案以蒽环、紫杉或两者联合的方案为主•蒽环类仍然是基石•紫杉类化疗药物可以提高pCR•AC或EC•AC→T或EC→T•TAC或TEC（有效率85～90%）•FAC或FECBC-0809-AR-0039新辅助化疗的疗程•疗程取决于病期和新辅助治疗的目标–一般为4～6个周期–序贯方案可以到8个周期–4个疗程其pCR率在10%以下–4个疗程者其pCR率可以达到15%以上–≥6～8个疗程,或2个疗程无效更换其他方案，其疗效和生存并不改善BC-0809-AR-0039新辅助化疗的疗程•延长新辅助化疗时间可能冒如下风险–降低患者依从性–更多的早期肿瘤进展–并不提高病理缓解率，特别是化疗2周期后无反应者BC-0809-AR-0039新辅助化疗是否有生存期优势？NSABPB-18研究•pCR是新辅助化疗生存获益的标志：–新辅助化疗组随访9年结果：•pCR患者的DFS：85%（术后残留患者DFS：73%）•pCR患者的OS：75%（术后残留患者OS：58%）BC-0809-AR-0039NSABPB-18研究显示•术前新辅助化疗与术后辅助化疗相比无DFS和OS获益•但术前达到PCR的患者与术前未达到PCR的患者比较有DFS和OS获益BC-0809-AR-0039新辅助化疗是否有生存期优势？•只有达到PCR的新辅助化疗才能改善无病生存和总生存•要么不做新辅助化疗，要做就要追求达到PCR但PCR可遇不可求!BC-0809-AR-0039BC-0809-AR-0039术后辅助化疗的原则•化疗时间要早，尽量在术后２～４周内进行•强调联合用药，由于没有观察指标，应根据循证医学结果采取成熟的化疗标准方案、标准剂量和标准疗程•足够的剂量强度•用药时限：一般4-6周期BC-0809-AR-0039如何选择化疗方案？•2007年STGallen共识–将术后患者分为低度危险、中度危险、高度危险–目前根据危险分层来选择药物治疗方案BC-0809-AR-0039术后辅助化疗1．低度危险的定义：患者术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm病理分级1级未侵犯肿瘤周边血管HER-2(-)年龄≥35岁化疗方案可以选择：CMF*6周期或AC/EC*4-6周期。BC-0809-AR-0039术后辅助化疗2．中度危险的定义①腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的1项：pT2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄35岁，②LNN1-3和HER-2（-），可以选择的方案有：FAC/FEC*6。BC-0809-AR-0039术后辅助化疗•3．高度危险的定义–腋LNN1-3和HER-2过表达或扩增–腋LNN1-3和ER（-）及PR(-)–LNN≥4。可选择的化疗方案•AC-T(AC续贯紫杉醇)，•FEC*3-T*3(FEC序贯多西紫杉醇),•TAC（多西紫杉醇/多柔比星/环磷酰胺），•A-T-C.（在G-CSF支持下采用每2周1次的剂量密集化疗）•ddAC*4-ddT*4（14天为1周期）BC-0809-AR-0039术后辅助化疗应注意•术后进行危险分层（年龄、肿瘤的大小和组织学分级、ER和或PR状况、HER-2表达情况等）及是否有合并症等情况，选择合适的化疗方案•积极预防和处理化疗的毒副反应•由于辅助化疗的目的是减少局部复发和远处转移，提高无病生存期和总生存期，不要轻易更改化疗方案和降低化疗剂量强度。BC-0809-AR-0039术后辅助化疗应注意•乳腺癌辅助化疗的目的应该是争取治愈，但又没有目标病灶可以评价近期疗效，所以选择方案更要强调遵循指南，提倡规范。BC-0809-AR-0039术后辅助化疗应注意•采用标准方案–标准药物，–标准剂量，–标准治疗间隙和标准治疗疗程；•根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应,可以适当调整化疗药物的剂量强度,但一般不得低于推荐剂量的85%。BC-0809-AR-0039术后辅助化疗应注意对于术后辅助化疗的开始时间没有明确定论，原则上手术后应尽早进行。目前认为术后辅助化疗的合理期限应为4-6个周期，序贯方案可以是8个周期。若无特殊情况,一般不建议减少化疗的周期数,延长化疗时间或给予更多周期化疗并不能提高疗效，反而增加了化疗的不良反应和治疗费用。BC-0809-AR-0039乳腺癌靶向治疗人表皮生长因子受体2（HER2，c-erbB-2，Her-2/neu）具有刺激肿瘤细胞生长和发展的作用，25%～30%乳癌有Her-2/neu高表达。恶性程度高，病情进展快、复发率高、对标准治疗的疗效差、对CMF抗拒，CNS转移多。生存期短。Her-2/neu的测试：IHC：1+，2+，3+荧光原位杂交（FISH）：+，-BC-0809-AR-0039HER2的生物学特点•HER2是EGFR家族中的一员•约20～25%的乳腺癌有HER2基因的高表达•HER2高表达提示肿瘤侵袭性强,易复发转移,预后差•HER2高表达是独立的预后不良因素•提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药BC-0809-AR-0039PaulettiG,etal.JClinOncol2000;18:3651–64Time(months)Log-rankp=0.0004Wilcoxonp=0.0009FISH-阴性(n=771)FISH-阳性(n=189)StageI–IIIbreastcancer(n=900)1.00.90.80.70.60.50.401224364860728496108ProbabilityofsurvivalFISH=fluorescenceinsituhybridisationHER2高表达预示生存期缩短BC-0809-AR-0039HER2高表达导致信号传导增加•细胞增殖增加•细胞转移增加•细胞凋亡减少过度表达/扩增BC-0809-AR-0039靶向HER2–赫赛汀(曲妥珠单抗)人源化抗HER2单抗亲和力高，特异性强95%人源化,5%鼠源BC-0809-AR-0039赫赛汀作用机制：一个靶点，四种途径阻止形成p95HER2抑制细胞增殖激活ADCC抑制HER2介导的血管生成BC-0809-AR-0039乳腺癌分子靶向治疗•针对HER-2受体的靶向药物（1）曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin，Trastuzumab）抗Her-2/neu单克隆抗体，是重组DNA衍生的人源单克隆抗体，选择性作用于人表皮生长因子受体2蛋白（HER2）它是抗体依赖的细胞毒介质可抑制HER2过度表达的人肿瘤细胞的增殖与化疗有协同作用BC-0809-AR-0039（2）用于HER-2阳性的早期乳腺癌可使复发风险下降46%-52%，死亡风险下降1/3。（3）对于HER-2过表达的乳腺癌，淋巴结阳性，或原发灶1cm，可在化疗后或在用紫杉类化疗中开始用，但不要和蒽环类同时用，避免心脏毒性。BC-0809-AR-0039赫赛汀：三周方案：首剂8mg/kg，滴180分钟，以后6mg/kg，滴120分钟，q3w。每周方案：首剂4mg/kg，滴90分钟，以后2mg/kg，滴30分钟以上。半衰期28.5天。副作用：超敏反应，地塞米松或非那根预处理注意心脏毒性BC-0809-AR-0039•针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物拉帕替尼（Lapatimib,Tykerb）是一个口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作用机理为抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活。拉帕替尼单药一线治疗HER-2过表达的乳腺癌有效率为28%，在曲妥珠单抗治疗失败后作为二线治疗时仍有8%的有效率。BC-0809-AR-0039•2007年3月14日，美国FDA批准Lapatimib用于治疗晚期乳腺癌。目前认为Lapatimib是对HER-2阳性乳腺癌有效的药物，对曲妥珠单抗耐药或脑转移患者是一种新选择。BC-0809-AR-0039谢谢!