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血小板减少症（Thrombocytopenia，TCP）的治疗邯郸市中心医院血液内科二病区马晓军内容目录•血小板减少的发生率•化疗所致血小板减少症发生机制•化疗所致血小板减少症的全程管理•免疫相关性血小板减少症全程管理•妊娠相关性血小板减少症全程管理黄骨髓骨髓里的血管白细胞血小板骨髓解剖松质骨(包含红骨髓)密质骨红细胞血液干细胞血小板的来源经典学说ChronicMyeloproliferativeNeoplasmsTreatment(PDQ®)肺部脉管系统:生成血小板a骨髓和脾窦状小管肺部脉管系统血小板的来源学说肺间质：具备迁移和重建能力的巨核细胞和祖细胞储备库肺间质血小板减少症感染/炎症?造血干细胞巨核祖细胞未成熟巨核细胞成熟巨核细胞血小板造血干细胞巨核祖细胞成熟巨核细胞bLefrançaisetal.Nature,2017,544(7648):105.血小板的来源学说使用TPO5天后，肺部巨核细胞数量上升肺毛细血管存在巨大巨核细胞正在释放前体血小板穿梭中的巨核细胞在肺血管穿梭的巨核细胞在生产血小板Lefrançaisetal.Nature,2017,544(7648):105.血小板减少症血小板减少症(PLT＜100×109/L)是外周血中血小板减少而导致皮肤粘膜和/或内脏出血的疾病，是临床常见的以凝血功能障碍、出血为特点的一组疾病。包括骨髓障碍性疾病、免疫性血小板破坏增加、DIC、血栓性血小板减少性紫癜、败血症、脾亢等。“AnabnormallylownumberofPLATELETSintheblood.Thelowerlimitofnormalityisabout150,000percubicmillimeter.”“reducedlevelofplateletsincirculatingblood,i.e.150x109/L.”EurRevMedPharmacolSci.2012,16:743-746.CollinsDictionaryofMedicineIllustratedDictionaryofPodiatryandFootScience*PLT：血小板计数*LLN：正常值下限血小板减少症是临床中常见的问题实体肿瘤血小板减少症的发生率真实世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublisheddataASCO2017Report血小板减少症发生率*数据来自2017ASCO156篇最新实体瘤研究报告12.80%发生比例血小板减少症发生率*中国数据2016.1.1-2017.6.30化疗病历202278份，患者105127人19.60%ITP是血液科最常见的出血性疾病中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.•ITP(immunethrombocytopenia)为一种获得性自身免疫性出血性疾病ITP约占出血性疾病总数的1/3秦平,侯明.中华医学会血液学分会继续教育教材.UKFranceJapanITP流行病学资料（国外）特点：成年人随年龄增大发病率增高，青中年女性多，60-70岁以上男性多USA妊娠相关性血小板减少发病率孕妇1%-4%为ITP7%合并血小板减少30%需治疗MicheleP.Blood,2017,129(21):2829-2835.血小板减少症的发病机制WilliamsHematology（NinthEdition）血小板减少症的发病机制WilliamsHematology（NinthEdition）ITP的发病机制-两个主要方面血小板生成减少2血小板破坏增多1体液免疫细胞免疫脾脏肝脏CD8+机体免疫失衡巨核细胞成熟障碍JImmunol.2015Jun15;194(12):5579-5587.BrJHaematol.2014Apr;165(2):248-58.对ITP的机制认识从自身抗体导致血小板破坏增多，逐渐发展到更复杂的机制，包括血小板生成减少、T细胞介导的细胞杀伤及免疫调节功能异常31.CooperN,etal.BrJHaematol2006;133:364–74;2.GernsheimerT.EurJHaematolSuppl2008;80:3–8;3.ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86；凋亡肝脏化疗所致血小板减少Chemotherapy-InducedThrombocytopenia定义：抗肿瘤药物(或放射治疗)对骨髓、尤其对巨核细胞的抑制作用，导致外周血血小板数量100×109/L。一般化疗后第6-14天内会发生CIT。化疗后CIT发生率在20%-60%，9%-15%的实体瘤患者发生CIT并出血。CIT会导致化疗剂量降低或延迟。KaushanskyK.HematolOncolClinNorthAm.1996;10:431-455.KuterDJ.Blood.2002;100:3457-3469.EltingLS,etal.JClinOncol.2001;19:1137-1146.CIT化疗所致血小板减少症(CIT)化疗所致血小板减少症发生机制DJKuterOncology2015;29:282-294.化疗所致血小板减少症发生机制CIT发生率和程度因方案和药物不同而不同/成人方案瘤种血小板减少发生率血小板输注率3度4度替伊莫单抗非霍奇金淋巴瘤(NHL)87%13%30%硼替佐米骨髓瘤28%3%卡铂各种癌症类型23%顺铂原发灶不明4%0%吉西他滨胰腺癌12%1%替莫唑胺胶质母细胞瘤11%吉西他滨/顺铂原发灶不明37%15%吉西他滨/顺铂非小细胞肺癌(NSCLC)21.2%吉西他滨/顺铂NSCLC4.5%4.5%吉西他滨/奥沙利铂胰腺癌10%1%吉西他滨/卡铂NSCLC32%24%9%培美曲塞/顺铂NSCLC4.1%1.8%培美曲塞/卡铂NSCLC13%11%3%R-CHOP14NHL9%ICENHL35%23%MAID肉瘤52%MAID肉瘤34%MAID-intensive肉瘤79%氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺乳腺癌Notreported10%FOLFOXColon3.4%DJKuterOncology2015;29:282-294.化疗所致血小板减少症发生机制CIT发生率和程度因方案和药物不同而不同/儿童G.Tamamyanetal.CriticalReviewsinOncology/Hematology99(2016)299-307.化疗药物疾病血小板减少症左旋门冬酰胺博来霉素卡铂淋巴瘤/ALL胚组织瘤/淋巴瘤/睾丸肿瘤脑瘤/胚组织瘤/成神经细胞瘤1%不常发生81.8%：严重25%，第21天最低点，30天恢复顺铂胚组织瘤/成神经细胞瘤/骨肉瘤/睾丸肿瘤25-30%，18-23天最低点，39天恢复环磷酰胺肉瘤/白血病/淋巴瘤/成神经细胞瘤/眼癌常发生，10-15天最低点，17-28天恢复阿糖胞苷氮烯咪胺白血病/淋巴瘤霍奇金淋巴瘤/成神经细胞瘤/肉瘤常发生，第5天开始下降，12-15天最低点，15-25天恢复非常严重可能致死，一般开始治疗后第18天下降，43%的患者第12天开始下降，10%的患者延到第30天后，一般持续1周，有报道3周放线菌素D成神经细胞瘤/肉瘤/肾母细胞瘤/睾丸肿瘤10%，治疗后1-7天下降，12-21天最低点，21-25天恢复柔红霉素地塞米松多柔比星ALL/AML脑瘤/白血病/淋巴瘤ALL/AML/肉瘤/成神经细胞瘤/霍奇金淋巴瘤10%，10-14天出现最低点，21天恢复-可能出现重度骨髓抑制，血小板减少症发生率低于白血病依托泊苷ALL/AML/成神经细胞瘤/睾丸肿瘤/淋巴瘤/脑瘤22-41%(3度4度占1-20%)，9-16天最低点，20天恢复氢化可的松异环磷酰胺ALL胚组织瘤/肉瘤/淋巴瘤-剂量依赖，6000mg/m2/每周期(20%)；10000-12000mg/m2/每周期(严重占8%)巯(基)嘌呤甲氨蝶呤ALL/CMLALL/NHL/骨肉瘤/组织细胞增多病10%，7-10开始下降，14-16天出现最低点，21-28天开始恢复临床常发生，5-12天出现最低点，15-27天恢复甲泼尼龙泼尼松龙硫鸟嘌呤长春碱ALLALL/淋巴瘤ALL/AML组织细胞增多病/霍奇金淋巴瘤/睾丸肿瘤--10%，7-10天开始下降，14-16天出现最低点，21-28天恢复1-5%，很快恢复，严重血小板减少可能在放化疗前发生并导致骨髓疾病血小板计数降低增加患者各级别出血风险概率导致患者放化疗延迟、减量或中止增加患者住院治疗时间和综合治疗费用化疗所致血小板减少症的全程管理WHY为什么需要全程管理CITSlichterSJ,etal.ClinHaematol7:523-539,1978SRHansonetal.Blood.198566:1105-1109.LawrenceJB,YomtovianRA,DillmanC,etal.AmJHematol48:244-250,1995.CANCER.March15,2003,Volume97,Number6Bonadonna.GNEngJMed1995:332:901-6.NaimaJosephetal.GynecologicOncology137(2015)401–405.常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0详细规定了血小板减少症定义，其中1度定义为LLN-75.0x109/L《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)》定义CIT的定义、诊断以及治疗目标与方法《静脉血栓栓塞(VTE)抗栓治疗指南(第10版)》肿瘤VTE患者血小板计数50.0x109/L进行抗凝时发生出血的可能性增加三倍临床已发表经典研究早期预防使用TPO相关研究四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WAY目前有哪些临床管理依据？DecoususH,etal.Chest,2011,139(1):69-79.四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WAY在静脉血栓栓塞国际医疗预防登记处(IMPROVE)VTE预防登记中，血小板计数50x109/L的患者发生出血的可能性增加3.37倍。因此血小板数≥50x109/L通常被认为是治疗性抗凝的最低安全阈值。ThierryBurnoufaetal.TransfusionandApheresisSciencexxx(2017)xxx–xxx.中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WAY目前有哪些临床处理方式？放化疗剂量降低或延迟、中止是对治疗的一种妥协，很可能显著影响肿瘤治疗的获益输注血小板“不太理想的治疗方法”，临床急救但是暗含危害血小板生长药物重组人白细胞介素11-作用范围窄，临床副反应多重组人血小板生成素-rhTPO，全球唯一上市，CIT和ITP适应证TPO受体激动剂-Eltrombopag&Romiplostim，包括肽类（罗米司亭）和非肽类（艾曲泊帕）两种药适应证受限Bonadonna.GNEngJMed1995:332:901-6.NaimaJosephetal.GynecologicOncology137(2015)401–405ThierryBurnoufaetal.TransfusionandApheresisSciencexxx(2017)xxx–xxx.四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WORTH临床处理方法评价化疗减量05101520术后时间(年)0.0无复发生存率0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.005101520术后时间(年)0.0总体生存率0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0对207例淋巴结的乳腺癌患者进行辅助性CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)治疗，结果提示化疗减量，患者OS和RFS显著降低。对照组65%标准剂量65-84%标准剂量85%标准剂量对2