药品质量标准设

药品质量标准研究第一部分2010版GMP实施指南——QC实验室原料药3质量控制体系与质量控制实验室关键质量控制原料药无菌药品口服固体制剂中药制剂生物制品/血液制品/疫苗2010版GMP质量控制4全面的药品生产质量管理体系模型,包括:管理职责产品质量实现质量保证要素变更管理GMP实施指南:质量管理体系系统持续改进质量风险管理质量管理系统文件术语/关键词5GC实验室:GC实验室总体描述取样试剂及试液的管理标准品/对照品分析仪器的确认分析仪器的校准/维护GMP实施指南:质量控制实验室分析方法的验证和确认稳定性试验超出标准及超趋势的实验结果调查原始数据的管理物料及产品的检验微生物检验6GMP实施指南:原料药前言质量管理人员厂房与设施设备文件与记录物料管理生产和过程控制原料药和中间体的包装和贴签储存和分发实验室控制验证变更控制拒收和物料的再利用投诉与召回委托生产和委托检验代理/中间/贸易/分销/分装/再贴签商采用发酵工艺生产原料药的特殊要求用于临床研究的原料药无菌原料药7一、QC实验室分析方法的验证与确认1.分析方法2.方法验证3.方法确认4.适用范围5.方法验证的一般原则6.需要验证的检验项目7.方法验证内容7.1准确度;7.2精密度;7.3专属性;7.4检测限;7.5定量限;7.6/7线性与范围;7.8耐用性8.方法确认9.方法再验证10.文件管理8分析方法验证相关指南91.分析方法分析方法——详细描述完成分析检验的每一步骤,一般包括:方法原理;仪器及其参数;试剂;供试品溶液与对照溶液的制备;计算公式及检测限度——可采用化学分析法和仪器分析法同一方法用于不同的检验项目时,验证内容不同HPLC:鉴别:专属性有关物质检查:专属性,准确度,定量限等10方法验证——新方法的建立定义:依据标准检验项目的要求,设定验证的内容,设计合理的试验方案并完成操作的过程目的:证明方法能够满足检验项目的要求作用:方法建立的依据;制定质量标准的基础方法确认——已验证(如药典)方法的应用/方法转移目的:证明在本实验室条件下的适用性,部分验证:?鉴别(专属性);含量测定(+重现性);杂质检查(+灵/重)2.分析方法验证与确认11适用于化学药品质量控制的理化分析法验证——物料,中间体与中间过程控制;产品质量检验清洁验证方法的验证不适用于化学药品质量控制的微生物分析法(参见第17章)生物制品质量控制方法验证3.适用范围12需验证的方法鉴别;杂质检查(限度或定量);含量测定(检查性定量)验证内容根据检验项目要求与分析方法特点确定无需验证的检验项目与方法外观,密度,酸值,pH,……氯化物,硫酸盐,干燥失重,炽灼残渣,……重量差异,崩解时限,装量,装量差异,……需特殊或非常规验证的方法粒度分布;旋光度;熔点;硬度4.方法验证的一般原则135.需要验证的检验项目鉴别定性方法——专属性,耐用性检查限度检查——专属性,检测限,耐用性定量测定——微量分析:所有项目(检测限)含量测定常量定量分析——除定量限与检测限外所有项目14表11-1《中国药典》2010版中规定的检验项目与验证内容验证内容检验项目鉴别杂质测定含量/含量均匀度/溶出度测定限度定量准确度××√√精密度重复性××√√中间精密度××√(1)√(1)专属性(2)√√√√检测限×√√(3)×定量限××√×线性××√√范围××√√耐用性√√√√1.有重现性验证，不需验证中间精密度；2.一种方法专属性不够，可有其他方法予以补充；3.视具体情况予以验证。15表11-2EC,WHO,USP,ICH和ChP(2010)方法验证内容对比验证项目鉴别试验杂质含量测定限度检查定量测定EWUICEWUICEWUICEWUIC精密度RRRRRRRRR准确度TTTRRRRRRRRR专属性RRRRRRRRRRRRRRRRRRR检测限RRRRRRRTT定量限RRRR线性RRRRRRRRR范围RRTRRRRRRRRR耐用性RRRRRRRRRRRRRRRR=需验证内容；T=可视具体检测而定的内容E=EC:分析方法验证,指南,III,844/87,最终版,1989(欧共体)（1993,EU）W=WHO:分析方法验证-用于原料药的测定,1992U=USP:USP1225I=ICH:分析方法验证Q2（R1）C=ChP:药品质量标准分析方法验证指导原则,ChP（2010）附录XIXA5.需要验证的检验项目166.方法验证内容方法验证内容主要依据《中国药典》(2010年版)附录XIXA“药品质量标准分析方法验证指导原则”176.方法验证内容6-1准确度测定结果与真实值/参考值接近的程度用回收率(%)表示在规定范围内验证(限度±20%)验证方法80%,100%(限度),120%×3;方法见下表(11-3)数据要求9次测量值的平均回收率%及RSD%或平均值的RE(回收率%-100%)及测量值的RSD%或可信限18表11-3准确度验证方法检验项目原料药制剂备注主成分含量测定方法1：用已知纯度的对照品或供试品进行测试方法2：用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定结果比较方法1：用已知含量待测物的各组分混合物进行测试方法2：如不能得到制剂处方组分，向制剂中加入已知量待测物进行测定方法3：用本法所得结果与已知准确度方法的测定结果比较如方法已经测试并求出精密度、线性和专属性，在准确度(无法直接验证但)可推算的情况下，准确度可不必验证杂质定量测定方法1：可在原料药或制剂中加入已知量杂质进行测试方法2：如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一方法（如药典方法或经验证的方法）测定的结果比较如不能得到杂质或降解产物的响应因子或对原料药的相对响应因子，可用原料药的响应因子明确单个杂质和总量相当于主成分的重量比或面积比6.方法验证内容196.方法验证内容6-2精密度多次测定同一均匀样品的结果之间的接近程度用SD或RSD%表示在规定范围内验证(限度±20%)验证方法同一实验室:重复性(连续);中间精密度(不连续);不同实验室:重现性(方法转移);方法见下表(11-4)数据要求9次测量值的SD或RSD%或平均值的可信限6.方法验证内容216.方法验证内容6.方法验证内容6-3专属性其它成分(如:有关物质,降解产物,制剂辅料)存在时,方法的响应信号不受干扰的特性如,手性异构体:手性色谱/非手性色谱+旋光度验证方法方法见下表(11-5)应用所有项目:鉴别,检查,含量测定均验证专属性236.方法验证内容杂质检查已知并可获得杂质(中间体)——样品中加入杂质未知或不能获得杂质(副产物,降解产物)与标准方法比较杂质数——粗品/结晶母液拟验证方法峰分离——粗品/结晶母液;降解样品24含量测定已知并可获得杂质杂质的分离——样品加杂质后主峰与各杂质峰分离?主峰的纯度——样品加杂质前后的含量,DAD/MS未知或不能获得杂质与标准方法比较含量——粗品/降解样品(?滴定/色谱)验证方法峰分离——粗品/降解样品;峰参数/DAD,MS6.方法验证内容25验证方法目视法——非仪器法:TLC法;显色等化学法信噪比法——可直观显示噪音强度的仪器法:HPLC法标准偏差法——无法显示噪音强度的仪器法:UV法6.方法验证内容6-4检测限(LOD)定义:样品中被分析物可检出的最低量应用:杂质检查项,根据具体情况确定是否验证限度试验——验证定量测定——根据定量限(LOQ)与报告限确定验证方法:方法见下表(11-6)266.方法验证内容标准偏差法ICHQ2R1:LOD=3.3s/f(s=响应值标准差;f=曲线斜率)响应值s的获取:空白响应值的标准偏差样品曲线截距标准偏差/剩余标准偏差数据要求:测试结果与图谱276.方法验证内容6-5定量限(LOQ)定义:样品中被分析物可定量测定的最低量——测定结果的准确度与精密度符合要求应用:杂质定量测定(有关物质检查方法学研究)验证方法:信噪比法——S/N≥10标准偏差法——LOQ=10s/f286-6线性与范围定义:线性:项目要求的浓度范围内,信号呈正比例程度范围:满足准确度,精密度和线性要求的浓度区间应用:定量分析项目(杂质定量测定与主成份含量测定)验证方法:5~6浓度×3？浓度x,信号强度y,最小二乘法含量(均匀度)测定——40%~200%(50%~150%)溶出度(释放度)测定——下限-20%~上限+20%杂质测定——10%/LOQ~150%(20%/LOQ~120%)6.方法验证内容296.方法验证内容306.方法验证内容6-8耐用性定义:测定结果不受影响,条件允许变动范围——测定结果的准确度与精密度符合要求应用:所有项目(与专属性一样)结果体现:范围窄——如HPLC柱温25±2℃,标注为25℃范围宽——如HPLC柱温10~30℃,无需标注316.方法验证内容326-8-1溶液稳定性示例对照溶液:室温,冰箱冷藏/进样室温度(2~8℃)供试溶液:室温/进样室温度(2~8℃)方法:与新制对照溶液比较——对照溶液稳定性与初始测定结果比较——供试溶液稳定性6.方法验证内容33有机相±5%(~10%)柱温±5℃(~10℃)pH±0.5(~1.0)填料同一型号,如:hypersil(无定形硅胶基质);SpherisorbODS1(球形硅胶基质,不封端)6.方法验证内容6-8-2HPLC条件示例347.实例分析下表为某制药公司分析方法验证的接受标准357.实例分析表11-11分析方法验证接受标准示例检验项目验证内容接受标准鉴别专属性HPLC/TLC:色谱峰/斑点分离IR/UV:与标准相同;类似物区分溶出度检查精密度重复性RSD≤2.0%(n≥6)中间精密度同上专属性色谱法:峰分离UV法:空白片≤3.0%线性r≥0.990(n≥6)截距≤5.0%(1)剩余标准差≤2.5%(2)范围限度-20%~标示量120%准确度(回收率%)95%~105%(RSD≤2.5%)稳定性对照溶液/供试溶液≤2.0%(1)截距的绝对值相当于标示量(100%溶出)的回归值y的百分数(2)剩余标准偏差值相当于标示量的回归值y的百分数%100)1;(1%10012yskbxayknyysiiniii相对剩余标准偏差剩余标准偏差367.实例分析表11-11分析方法验证接受标准示例检验项目验证内容接受标准含量测定(HPLC/UV)精密度重复性RSD≤2.0%(制剂)/1.0%(原料药)(n≥6)中间精密度RSD≤2.0%(n≥4)专属性(必要时峰纯度)色谱法:峰分离UV法:空白片≤3.0%线性r≥0.998(n≥6)截距≤2.0%剩余标准差≤2.0%(相当于r2≥0.999)范围标示量80%~120%准确度(制剂回收率%)98%~102%(RSD≤2.0%;n=3×3)稳定性对照溶液/供试溶液≤2.0%耐用性方法通过系统适用性试验377.实例分析表11-11分析方法验证接受标准示例检验项目验证内容接受标准含量均匀度(HPLC/UV)精密度重复性RSD≤2.0%(n≥6)中间精密度RSD≤3.0%(n≥4)专属性(必要时峰纯度)色谱法:峰分离UV法:空白片≤3.0%线性r≥0.990(n≥6)截距≤5.0%剩余标准差≤2.0%(相当于r2≥0.999)范围标示量70%~130%准确度(制剂回收率%)98%~102%(RSD≤2.0%;n=3×3)稳定性对照溶液/供试溶液≤2.0%耐用性方法通过系统适用性试验387.实例分析表11-11分析方法验证接受标准示例检验项目验证内容接受标准杂质定量(HPLC)精密度重复性(n≥6)L＜0.1%;RSD≤30%0.1≤L＜0.2%;RSD≤20%0.2≤L＜0.5%;RSD≤10%0.5≤L＜5.0%;RSD≤5.0%L