药品质量管理(第1-8讲)

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2020年2月29日星期六1药品质量管理(GMP)中国药科大学国际医药商学院颜建周cpuqqyan@163.com13852297503课堂上你能学到什么?一、全面质量管理理念二、GMP的基本要求和原则1、主要内容介绍2、与98版相比的主要变化及修订目的3、关键条款的解读三、结合相关技术要求和实施指南进行实例分析四、国内外药事法规2020年2月29日星期六2第一讲导论第一节“反应停事件”第二节FDA的结论第一,要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料:不仅要证明药品是安全的,还要证明药品是有效的。第二,要求制药企业实行广告申请制度与药品不良反应(ADR)报告制度。第三,要求实行新药研究申请(IND)和新药申请(NDA)制度。第四,要求制药企业实施药品生产质量管理规范(GMP,GoodManufacturingPracticeforDrugs)。临床试验I期临床•在小范围内展开,此阶段主要考察该药的安全性问题,它包括决定该药的药理作用、耐药剂量、毒性、ADME、药效学•对于I期临床的受试者的选择,理想的选择是能够短期住院的健康成年男性,以便观察。同样较为理想的是医院的员工以及学生,因为对他们容易进行检测II期临床•1、继续研究该药的安全性,并首次正式研究该药的有效性•2、因考虑到短期的副作用,受试者还是较少,一般为100—200例•3、观察程度不需要像I期那样连续不断的观察,只需要符合相应的活动•4、受试者不同:选择患有该药预设疾病的患者•5、研究者应为该药所治疾病所在领域有专长的医生•6、对照研究III期临床•受试药在很多病人中进行,从几百到几千不等。进行III期临床试验的目的是为了进一步收集该药安全性、有效性的数据以评价该药的利弊关系以及给制定药品使用说明提供足够的数据关键临床研究1、对照研究2、盲法设计3、随机4、有足够的试验临床试验的提前终止1、发现严重的毒副作用2、同现存的药品相比缺乏明显的效果3、尽管有明显的疗效,但危险也很大,并且疗效不足于超过危险4、有明显的数据证明该药是安全、有效的HerecomesyourfooterPage7GCP(药品临床试验质量管理规范)1、制定确保临床试验数据质量、完整的程序;2、尽可能保护受试者的权益。1、伦理委员会(IRB)一个临床研究计划要获得IRB的批准就必须符合以下标准(1)受试人风险最小化(2)受试人的风险必须与预期的收益效果相符合(3)受试人的筛选必须公平(4)知情同意书必须是受试人自己签署或合法的授权委托人代签(5)知情同意书必须采用书面形式(6)试验方案必须包括对于数据的监测规定以确保受试人的安全(7)必要时,试验方案应有规定保护受试人的隐私和保护数据的机密性2020年2月29日星期六82、知情同意书GCP规定受试者在参与试验之前必须被通知一下一些信息:(1)所进行研究的描述(2)任何合理预见的危险或不适(3)任何合理预见能获得的好处(4)如果发生对受试者不利状况,可选用的合适程序(5)有关受试者记录的保密程度,并批准FDA能够检查这些记录(6)一旦伤害出现,是否有任何补偿以及医学治疗以及联系方式(7)说明该研究为自愿,拒绝、停止参与临床研究不会受到相应的惩罚,或失去本应有的好处2020年2月29日星期六9新药上市申请(NDA)所有的新药要在美国上市必须经过新药评审过程,为了获得批准,在NDA中包含的数据必须能够使FDA评审员对以下几点做出决定:1、是否该药在预定用途上是安全、有效的,以及使用该药后的效益超过了风险2、所建议的标签是否合适3、是否在生产中使用的方法、质控措施足以保证该药性质、浓度、质量、纯度第四,要求制药企业实施药品生产质量管理规范(GMP)1963年美国颁布世界上第一部GMP。1967年世界卫生组织(WHO)在《国际药典》的附录中收录了该制度,并在1969年的第22届世界卫生大会上建议各成员国采用GMP体系作为药品生产的监督制度。2020年2月29日星期六11质量管理的发展阶段一、手工者的质量管理阶段二、检验者的质量管理阶段三、基于统计学的检验者的质量管理阶段四、全面质量管理阶段五、标准化全面质量管理阶段2020年2月29日星期六12药品质量管理体系第一,要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料:不仅要证明药品是安全的,还要证明药品是有效的。(药品研发、制造)第二,要求制药企业实行广告申请制度与药品不良反应(ADR)报告制度。(药品使用)第三,要求实行新药研究申请(IND)和新药申请(NDA)制度。(药品研发)第四,要求制药企业实施药品生产质量管理规范(GMP)。(药品制造)第二讲2010年新修订GMP概述2020年2月29日星期六141515•1998•1992•1988•1984•1982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP一、中国GMP的发展历程卫生部修订了GMP,于2011年3月11日起实施•20101616二、98版GMP与国外GMP的差距中外GMP篇幅比较通则中文字数无菌药品小计WHOGMP2.6万1.3万3.9万EUGMP1.77万1.3万~3.1万FDACGMP1.99万7万~9万中国GMP(98版)0.74万0.15万~1万上述表中数据足以说明,我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细,软件不足,显而易见二、98版GMP与国外GMP的差距1717与药品注册和上市后监管联系不紧密过于原则缺乏系统性要求对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足对于国际GMP的理解不够无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低98版GMP不足之处1818三、中国GMP的修订思路美国FDA在华设立办事处提示我们,药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需要与现实存在,满足于自我认可的封闭式监管已落后于时代要求近些年来药害事件接连的发生和药品生产安全隐患都暴露出了我国现行药品GMP已不能有效保证药品生产的质量GMP修订的必要性我国药品生产安全现状11919三、中国GMP的修订思路2随着全球经济一体化的推进,药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一,药品GMP也不例外4提升GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平,是改变我国制药行业落后面貌的一个切入点,有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展3加入国际药品监管组织也需要我们提升GMP标准GMP修订的必要性2020三、中国GMP的修订思路2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具体内容提出了建议GMP修订的准备21212010年新修订GMP的修订历程2006.92009.9.232009.12.7正式启动正式颁布征求意见征求意见2010.10.192222日本欧盟美国FDAWHO参照体系的选择自从ICH建立后,出台了许多政策,但仍与我们的格式及内容不一致法规体系与我国不同仿效欧盟与我国类似23232010年新修订GMP框架•GMP通则GMP基本要求•非无菌药品无菌药品•无菌药品生物制品•原料药原料药•生物制品血液制品(新增)•中药制剂中药制剂•中药饮片中药饮片•放射性药品放射性药品•医用气体医用气体四、2010年新修订GMP的实施与评估我国自2011年3月1日施行新版GMP,共14章、313条。一、加强了药品生产质量管理体系建设,大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。二、全面强化了从业人员的素质要求。三、细化了操作规程、生产记录等文件管理规定,增加了指导性和可操作性。四、进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念,在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理,产品质量回顾分析等新制度和措施2020年2月29日星期六242525既体现了我国药品生产特色与监管特色,也达到了目前国际水准•在高度上与国际通行的GMP水准相当大致相当于WHO和欧盟GMP标准•在广度上满足了当前我国监管需要•能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平新版GMP的技术水准评估第三讲总则2020年2月29日星期六26在一个暗箱中有60000个小球,其中99%是蓝色球,1%是红色球,混合均匀。如果每次从暗箱中随机取出一个球(不放回),问:(1)连续10次均取不到红色球的概率是多少?(2)连续20次均取不到红色球的概率是多少?2020年2月29日星期六27药品质量管理(GMP)抽球的次数蓝色球数红色球数连续抽不到红球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.97029851459397599970.96059504559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.842923891859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.81788077USP注射剂无菌测试结果试验目的:不合格的可能性(%)试验批量:60000支试验方法:按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%≈100.0%2020年2月29日星期六30No.1检验是不可靠的“GMP是金标准,如果生产环节存在重大差错的话,就没有必要进行检验了”——国家药典委员会副秘书长王平“药品质量是设计、生产出来的,通过检验来验证和确认,生产和质检是产品质量管理中不可分割的两个方面”。——中国食品药品检定研究院院长李云龙第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。新增条款质量管理体(QualityManagementSystem,QMS)ISO9001:2005标准定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”,通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标,有效地开展各项质量管理活动,必须建立相应的管理体系,这个体系就叫质量管理体系。符合预定用途1、静态方面符合药品标准(drugstandard),药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。其中国家药品标准包括:中华人民共和国药典、部颁/局颁标准、药品注册标准。2、动态方面符合药品生产过程动态控制要求,即符合GMP的要求。2020年2月29日星期六32过程方法模式第三条本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。完善条款检验是不可靠的有效运行、持续改进验证状态的维护第四讲GMP组织与人OrganizationandPersonnel第一节原则要求第二节关键人员第三节培训第四节人员卫生第一节基本要求一、人员素质的基本要求(1)企业应建立、保持良好的质量保证系统,配备足够数量并具有适当资质(Qu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