晚期乳腺癌化疗及靶向治疗

晚期乳腺癌之化疗及靶向治疗AJCC乳腺癌TNM分期AJCC乳腺癌TNM分期T1：肿瘤最大直径≤20mmTlmi：肿瘤最大直径≤1mmTla：肿瘤最大直径1mm，但≤5mmTlb：肿瘤最大直径5mm，但≤10mmTlc：肿瘤最大直径10mm，但≤20mmT2：肿瘤最大直径20mm，但≤50mmT3：肿瘤最大直径50mmT4：不论肿瘤大小，直接侵犯胸壁和/或皮肤（溃疡或皮肤结节）N0：无区域淋巴结转移N1：同侧I、II级腋窝淋巴结转移，可活动N2a：同侧I、II级腋窝淋巴结转移，互相融合或与其他组织固定N2b：缺乏同侧腋窝淋巴结转移的临床证据，但临床上发现有同侧内乳淋巴结转移N3：同侧锁骨下淋巴结转移伴或不伴腋窝淋巴结转移；或临床上发现同侧内乳淋巴结转移伴腋窝淋巴结转移；或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋窝或内乳淋巴结转移N3a：同侧锁骨下淋巴结转移N3b：同侧内乳淋巴结及腋窝淋巴结转移N3c：同侧锁骨上淋巴结转移M0：无远处转移的临床或影像学证据cM0（i+）:临床及影像学未见远处转移证据及征象，而组织学或分子技术检测到骨髓、血液或其他器官中≦0.2mm的转移灶M1：通过传统临床和影像学方法发现的远处转移和/或组织学证实超过0.2mm的转移灶IA期：T1、N0、M0IB期：T0、N1mi、M0T1、N1mi、M0IIA期：T0、N1、M0T1、N1、M0T2、N0、M0IIB期：T2、N1、M0T3、N0、M0IIIA期：T0、N2、M0T1、N2、M0T2、N2、M0T3、N1、M0T3、N2、M0IIIB期：T4、N0、M0T4、N1、M0T4、N2、M0IIIC期：任何T、N3、M0IV期：任何T、任何N、M1紫色：T3（肿瘤最大直径50mm)红色：T4（肿瘤无论大小，直接侵犯胸壁和/或皮肤）黑色：已远处转移黄色：Tis（原位癌）绿色：T1（肿瘤最大直径≤20mm)蓝色：T2（肿瘤最大直径20mm，但≤50mm）2005年StGallen指南乳腺癌危险度分级低度危险LN（－）且标本中病灶大小（pT）2cm且分级1级且瘤周脉管未见肿瘤侵犯且HER2基因没有过度表达或扩增且年龄≥35岁中度危险LN（－）且有下列至少一条：标本中病灶大小（pT）≥2cm或分级2-3级或有瘤周脉管肿瘤侵犯或HER2基因过度表达或扩增或年龄≤35岁LN1-3个（＋）且未见HER2过度表达和扩增。高度危险LN1-3个（＋）且HER2过度表达或扩增。LN4个及以上（＋）者CompanyLogo浸润性乳腺癌临床分期Ⅳ期或复发性肿瘤•病史及体格检查•全血细胞计数，血小板计数•肝功能检查和碱性磷酸酶•胸部CT•腹部±盆腔CT或MRI•若出现可疑中枢神经系统症状行脑部MRI•骨扫描或氟化钠PET/CT（2B类）•FDGPET/CT（可选，2B类）•对有症状骨及骨扫描异常的长骨、承重骨行X线摄片检查•首次复发时应进行活检•如肿瘤ER、PR及HER-2状况未知、初次检查结果阴性或没有过表达，再次检查确定•遗传性乳腺癌高危患者进行遗传学咨询复发性或IV期乳腺癌检查局部区域复发全身转移浸润性乳腺癌仅局部复发初次治疗为肿块切除术+放疗仅区域复发或局部和区域复发全乳切除+腋窝淋巴结分期（若先前未行I/II级腋窝淋巴结清扫）内乳淋巴结复发如有可能行胸壁+锁骨上/下淋巴引流区放疗如局部治疗有治愈可能，可先行手术切除腋窝复发初次治疗为全乳切除+I/II级腋窝淋巴结清扫，且既往接受过放疗如有可能行手术切除+如有可能行胸壁+锁骨上/下淋巴引流区+腋窝放疗初次治疗为全乳切除，且既往未接受过放疗锁骨上复发如有可能行胸壁+锁骨上/下淋巴引流区和内乳淋巴引流区放疗如局部治疗有治愈可能，可先行手术切除+胸壁与锁骨上/下淋巴引流区放疗考虑全身治疗全身转移ER和/或PR阳性；HER-2阳性HER-2阴性ER和/或PR阳性；ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但多次内分泌治疗无反应；HER-2阴性加用地诺单抗，唑来膦酸或帕米膦酸钠无骨转移骨转移ER/PR阴性或ER和/或PR阳性并且对内分泌治疗耐药；HER-2阳性复发或Ⅳ期乳腺癌患者的全身治疗参见全身治疗浸润性乳腺癌ER和/或PR阳性HER-2阴性卵巢去势/抑制，再按绝经后予内分泌治疗1年内接受过内分泌治疗绝经后ER和/或PR阳性HER-2阳性绝经前内脏转移绝经后绝经前内脏转移考虑开始化疗芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗卵巢去势/抑制，对于绝经后妇女，+内分泌治疗或抗雌激素治疗考虑开始化疗1年内未接受过内分泌治疗见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗ER和/或PR阳性；HER-2阴性或阳性对于激素受体阳性、HER-2阴性或阳性的复发或IV期乳腺癌患者，无论是否接受过内分泌治疗，若出现内脏转移，则应考虑化疗。浸润性乳腺癌ER和PR阴性；或激素难治性ER和/或PR阳性；HER-2阴性不再考虑使用细胞毒药物治疗，改用姑息治疗见内分泌治疗化疗如果患者不是激素难治性乳腺癌，可考虑再给予一次内分泌治疗或化疗否是仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移连续3个化疗方案无效或ECOG体力状况评分≥3复发或Ⅳ期乳腺癌患者的全身治疗ER和PR阴性；或激素难治性ER和/或PR阳性；HER-2阴性对于激素受体阴性或激素难治性的激素阳性且HER-2阴性的复发或IV期乳腺癌患者，均可考虑化疗。浸润性乳腺癌对于激素受体阴性或激素难治性的激素阳性且HER-2阳性的复发或IV期乳腺癌患者，考虑使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（首选）或曲妥珠单抗±化疗。复发或Ⅳ期乳腺癌患者的全身治疗ER和PR阴性；或激素难治性ER和/或PR阳性；HER-2阳性帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（首选）或曲妥珠单抗±化疗见内分泌治疗如果患者不是激素难治性乳腺癌，可考虑再给予一次内分泌治疗否是仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移连续3个化疗方案无效或ECOG体力状况评分≥3继续HER-2靶向治疗，T-DM1或其他HER-2靶向治疗不再考虑使用细胞毒药物治疗，改用姑息治疗ER和PR阴性；或激素难治性ER和/或PR阳性；HER-2阳性浸润性乳腺癌复发或Ⅳ期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗否参加新型内分泌治疗试验是连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移病变继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性化疗进展浸润性乳腺癌—复发或转移性乳腺癌首选化疗方案首选单药蒽环类•多柔比星•脂质体多柔比星紫杉类•紫杉醇抗代谢类•卡培他滨•吉西他滨其他微管抑制药物•长春瑞滨•艾瑞布林其他单药•环磷酰胺•卡铂•多西他赛•白蛋白结合型紫杉醇•顺铂•表柔比星•伊沙匹隆.联合用药方案•CAF/FAC（环磷酰胺/多柔比星/氟尿嘧啶）•FEC（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）•AC（多柔比星/环磷酰胺）•EC（表柔比星/环磷酰胺）•CMF（环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶）•多西他赛/卡培他滨•GT（吉西他滨/紫杉醇）•吉西他滨/卡铂•紫杉醇/贝伐珠单抗浸润性乳腺癌—复发或转移性乳腺癌首选化疗方案首选一线治疗方案（HER-2阳性乳腺癌）•帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（1类）•帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇其他治疗HER-2阳性乳腺癌的一线方案：•曲妥珠单抗单药或联合1.紫杉醇±卡铂；2.多西他赛；3.长春瑞滨；4.卡培他滨使用过曲妥珠单抗的HER-2阳性患者的推荐治疗方案•首选：T-DM1•拉帕替尼+卡培他滨•曲妥珠单抗+卡培他滨•曲妥珠单抗+拉帕替尼小结：IV期或复发性乳腺癌的治疗全身治疗的目的对复发性或IV期乳腺癌的全身治疗主要以延长生存期、提高生活质量为目的，而非治愈性。因此，应优先选择毒性尽可能小的治疗方案。骨转移的支持治疗双膦酸盐、地诺单抗内分泌治疗肿瘤为ER和/或PR阳性的复发或转移性乳腺癌患者是适合接受内分泌治疗的人群。细胞毒化疗激素受体阴性、转移灶并不仅局限于骨或软组织、或伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者应接受化疗。HER-2靶向治疗对HER-2状态经ISH证实或IHC结果为3+的患者给予HER-2靶向治疗。对于HER-2阳性转移性乳腺癌，推荐帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类作为首选的一线治疗。已有随机试验证实，将曲妥珠单抗加入其他包括紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨等方案或作为单药用于HER-2阳性患者能受益。对于接受含曲妥珠单抗一线治疗方案后疾病进展的患者，推荐继续使用HER-2靶向治疗。HER2阳性对生存期的影响HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期HER2阳性3年HER2阴性6-7年SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER2－人表皮生长因子受体2细胞外配体结合区(632氨基酸)细胞内区(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜区(22氨基酸)细胞质细胞膜信号传导至细胞核细胞核接合部酪氨酸激酶活性部分细胞浆细胞膜生长因子癌基因活化细胞分裂HER2受体跨膜二聚体的信号传导途径1=基因拷贝数2=mRNA转录3=细胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受体蛋白正常过度表达/扩增细胞核细胞质细胞膜1234CBAHER2阳性：过度表达/扩增HER2阳性定义：IHC3+或CISH+或FISH+440mg冻干粉针剂20ml无菌注射用水赫赛汀®用法用量所需溶液的体积=体重（Kg）剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）21（mg/ml，配置好溶液的浓度）每周方案三周方案用法用量首剂4mg/kg，90分钟内静脉滴注，观察2小时维持剂量2mg/kg，每周一次，30分钟静脉滴注首剂8mg/kg，90分钟内静脉滴注，观察2小时维持剂量6mg/kg，每三周一次，30分钟静脉滴注疗程建议转移性乳腺癌至少6个月辅助治疗一年CompanyLogo赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）适应证：•转移性乳腺癌：HER-2过表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。•乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗后的HER-2过度表达的乳腺癌的辅助治疗。•转移性胃癌：联合卡培他滨或5-FU和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER-2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。注意事项：•心功能不全：可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数（LVEF）降低。赫赛汀治疗患者充血性心力衰竭（CHF）或无症状心功能不全的风险可能增加。•曲妥珠单抗的半衰期是28-38天，因此因避免在应用赫赛汀27天内给予蒽环类抗生素治疗。•给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前暴露过蒽环类抗生素的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体格检查、心电图以及超声心动图和/或放射性心血管造影扫描。治疗期间每3个月重复一次，中止治疗后每6个月重复一次，直至停用赫赛汀治疗后24个月。CompanyLogo心脏毒性如有下列情况，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF•LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%•LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%•4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗•LVEF持续下降（＞8周），或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗的治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗其他不良反应：输注相关反应（IRR）肺部反应：间质性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症、肺炎、非感染性肺炎等化疗诱导的中性粒细胞减少症加重赫赛汀®单药治疗10%所有不良反应疼痛乏力发热恶心寒战呕吐咳嗽加重腹泻头痛呼吸困难020406080100轻度中度重度病人发生百分数(%)Cobleigh