晚期肺鳞癌诊疗进展-董文

晚期肺鳞癌诊疗现状与展望海南省人民医院董文肺磷癌的印象化疗靶向治疗免疫治疗展望：潜在的靶点及靶向治疗药物主要内容肺磷癌的印象化疗靶向治疗免疫治疗展望：潜在的靶点及靶向治疗药物主要内容NSCLC发病率比较仍然是晚期NSCLC的一个重要类型组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%仍然是晚期NSCLC的一个重要类型SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.在69%的肿瘤样本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶信号变异（EGFR扩增、BRAF突变、FGFR扩增或突变）肺鳞癌基因型更为复杂2012年癌症基因组图谱研究报道178例肺磷癌患者的全基因组分析结果，发现了可作为靶点的基因或通路变异肺鳞癌基因型更为复杂Nature，201271肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性2013ASCO化疗•含铂双药仍是一线治疗金标准•白蛋白紫彬醇+卡铂•多西他赛+奈达铂靶向•EGFR•单抗Cetuximab•Necitumumab•EGFR-TKI•抗血管生成药•恩度•Ramucirumab免疫•PD-1抑制剂•Nivobumab•Pembrolizumab•PD-L1抑制剂•Atezolizumab•Durvalumab晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗化疗•含铂双药仍是一线治疗金标准•白蛋白紫彬醇+卡铂•多西他赛+奈达铂靶向•EGFR•单抗Cetuximab•Necitumumab•EGFR-TKI•抗血管生成药•恩度•Ramucirumab免疫•PD-1抑制剂•Nivobumab•Pembrolizumab•PD-L1抑制剂•Atezolizumab•Durvalumab晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本JMDB：开创依据组织学分型进行NSCLC治疗先河样本最大且入组1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.随机分组培美曲塞(n=862)500mg/m2IV每3周+顺铂75mg/m2第1天吉西他滨(n=863)1250mg/m2第1、8天+顺铂75mg/m2第1天随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型(组织学Vs.细胞学)主要终点：OS非劣效晚期NSCLC鳞癌一线治疗吉西他滨/顺铂较培美曲塞/顺铂显著延长OS与PFS白蛋白紫杉醇对比紫杉醇III期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS0-1N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2第1,8,15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理1:1紫杉醇200mg/m2第1天卡铂AUC6第1天21天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:•分期(IIIbvsIV)•年龄(70vs≥70)•性别•组织学(鳞癌vs非鳞癌)•地区主要终点:•独立审评的ORR次要终点:•PFS•OS•疾病控制率•根据NCICTCAEv3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2012,30(17):2055-62nab-P+CP+CRR/HRP值鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.6800.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-622009NCCN指南已开始推荐用于复发转移性NSCLC的治疗2012年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于局部晚期/转移性肺磷癌的一线治疗WJOG5208研究：多西他塞+奈达铂可提高晚期肺癌的OSTakehitoShukuyaetal,2015ASCOAbstract8004.主要研究终点：OS次要研究终点：PFS2016NCCN指南：以GP为代表的化疗是晚期鳞癌一线治疗方案——同药维持治疗NCCNguidelineNSCLC2015.V6晚期NSCLC二线治疗方案：多西他赛TAX317TAX320荟萃分析多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺多西紫杉醇每3周多西紫杉醇每周患者数5548100121121118433432ORR(%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位缓解继续时间26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月--中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.0CaponiS,etal.ClinicalLungCancer2010;11(5):320-327.2016NCCN指南晚期NSCLC鳞癌二线治疗：多西他赛NCCNguidelineNSCLC2015.V.6化疗•含铂双药仍是一线治疗金标准•白蛋白紫彬醇+卡铂•多西他赛+奈达铂靶向•EGFR•单抗Cetuximab•Necitumumab•EGFR-TKI•抗血管生成药•恩度•Ramucirumab免疫•PD-1抑制剂•Nivobumab•Pembrolizumab•PD-L1抑制剂•Atezolizumab•Durvalumab晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗一、EGFR抗体治疗鳞癌患者IIIb-IV期初治NSCLCPS0-1分IHC法EGFR（+）随机长春瑞滨d1，d8，顺铂75mg/m2d1，q3wks×6cycles长春瑞滨d1，d8，顺铂75mg/m2d1，q3wks×6cyclesC225,W1,250mg/m2weekly,250mg/m2至PDWclc2007-ScagliottiGetal.presidontialsymposiumFLEX研究研究结论结论一西妥昔单抗联合一线化疗实质性地延长了EGFR高表达（200分）肿瘤患者的生存期结论二EGFR高表达与低表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的安全性相似结论三疗效与安全性数据提示，化疗基础上增加西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益/风险比优于总体意向治疗人群SWOGS0819:鳞癌亚组EGFR(FISH+)患者使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS5.4月OSHR=0.8595%CI:0.67-1.08P=0.18OSHR=0.5695%CI:0.37-0.84P=0.006HerbstRS,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.01.思考EGFRFISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？HirschFR,etal.2015WCLCAbstractORAL32.05.值得期待！2015WCLC上，HirschFR教授大会主题发言汇报了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，结果一致提示EGFRFISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程中有预测作用。SQUIRE:Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究Necitumumab800mgD1,8吉西他滨1250mg/m²D1,8顺铂75mg/m²D1(N=545)IV期肺鳞癌PS0-2分(N=1093)Necitumumab800mgD1,8吉西他滨1250mg/m²D1,8顺铂75mg/m²D1(N=548)最多6个周期PDPR/CR/SD首要终点：OSOS延长1.6月PFS延长0.2月EGFR表达≥200的患者OS获益更多；然而OS仅提高1.6个月，且中位OS未超过1年；2015年FDA批准用联合含铂化疗的一线治疗磷癌；未纳入NCCS指南二、TKI治疗鳞癌患者晚期NSCLC全身治疗GFR基因敏感突变不存在耐药基因ALK融合基因阳性病理分型和分子遗传学特征EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知EOCG0~1分2分≥3分含铂两药方案非铂类两药联合联合血管生成抑制剂治疗单药化疗最佳支持治疗选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量克唑替尼GFR-TKIs一线治疗最佳支持治疗中国肺鳞癌患者的基因变异概况•最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA突变等ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法肺鳞癌EGFR突变率低NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7%吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10%肺鳞癌ALK阳性率极低作者人种鳞癌的患者数ALK检测方法阳性率1JenniferMetal1Caucasian150RT-PCR,FISH1（0.7%）2Wuetal2Asian75FISH,IHC1(1.33%)3Calioetal3Caucasian40FISH1(2.5%)4Wangetal4Chinese207RT-PCR,FISH3(1.4%)1.HumanPathology(2009)40,1152–11582.PLOSOne2013,8e708393.ClinLungCancer2014,15:e37-e404.JournalofExperimenta&ClinicalCancerResearch,2014,33:109指南推荐鳞癌EGFR、ALK检测指南推荐EGFR突变、ALK+鳞癌靶向治疗EGFR突变肺鳞癌患者使用EGFR-TKI疗效究竟如何呢？一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析•2008.1月至2013.12月在四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携带EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的41例患者资料•检索PUB