晚期胃癌的化疗治疗策略及优化

晚期胃癌的化疗治疗策略及优化河北医科大学第四医院河北省肿瘤医院肿瘤内科刘巍复发、转移性胃癌局部进展期胃癌晚期胃癌•局部进展与转移性胃癌(AGC)占60-80%晚期胃癌的界定•TNM:T4或N3或M1中的任一项•非根治性手术:姑息切除,改道手术,探查术•根治术后复发转移又不能再手术切除者2010.UICC/AJCC第7版胃癌分期晚期胃癌的治疗模式胃癌MDT综合治疗化疗靶向治疗手术胃癌诊断与治疗流程（2010年卫生部医政司）晚期胃癌化疗面临的困惑治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS如何平衡化疗的“利”和“弊”？—疗效vs毒性如何制定化疗方案？—药物的选择—单药vs联合（两药或三药）—疗程是否有生物标志物可以预测疗效？毒性疗效？晚期胃癌的内科治疗现状•没有统一的标准治疗•晚期胃癌的高效低毒治疗方案仍未出现1.HerceptinEUSmPC21世纪临床医学界公认的趋势•循证医学•诊疗规范化-----“异病同治”•诊疗个体化-----“同病异治”2010胃癌NCCN指南2011胃癌NCCN指南指南分为一线，二线治疗以及替代疗法分别推荐二线治疗二线后治疗一线治疗二线治疗二线后治疗一线治疗单药化疗两药联合三药联合单药化疗两药联合三药联合氟尿嘧啶类药物（5-Fu/卡培他滨）多西他赛/紫杉醇•5-FU无疑是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗•代替5-FU可能的候选者–替加氟–UFT，S1–卡培他滨成为胃癌化疗新的标准药物需要考虑哪些方面？胃癌化疗的标准治疗提高生存受益–延长总生存OS–提高反应率RR疗效稳定可靠–治疗窗宽–影响疗效的因素少且可控拥有坚实的循证医学证据–全球广泛、充实的临床经验优异的作用机制卡培他滨超越5-FU是大势所趋18优效性III期数据提高缓解率延长生存药物机制高靶向性，低毒性充足的治疗剂量窗，确保疗效和安全全球证据高度一致卡培他滨目前可以取代5-FU成为进展期胃癌的患者的希望而其他口服氟尿嘧啶的给药剂量全球不确定，且研究间差别较大CycleS-1CisplatinCisplatindoseintensityJapan15week40–60mgbidD1-2160mg/m2D836mg/m2/3weekKorea23week40mg/m2bidD1-1460mg/m2D160mg/m2/3weekChina35week40-60mg/m2bidD1-28--U.S.A.44week25mg/m2bidD1-2175mg/m2D157mg/m2/3week1.Koizumi,etal.BJC2003；2.Lee,etal.CancerChemotherPharmacol2007；3.SFDAapproved；4.Ajani,etal.JCO2006SPJCOG9912SPIRITSSSISO5FU10SJCOG9205UFT＋m卡培他滨注册临床中国数据与S-1注册临床中国数据的比较事件(%)中位PFS天(月)危险比（95％CI）p值XP43(82.7%)219（7.3）0.50(0.31,0.81)0.0267FPcisplatin80mg/m2asa2-h,D1/3weeks5-FU(FP)800mg/m2/dayCIV1–5d/3weeks46(85.2%)135（4.5）XP组较FP组显著延长无进展生存期(PFS)nFailureMedian-TTF(day)95%CIP-value*S-1776212692－1520.008SPCDDP,60mg/m2,d8/5weeks,infusion×3hrs7444159146－220——FPCDDP,20mg/m2,infusion×0.5hr1-5D/4w5-FU,600mg/m2,infusion×24hrs1-5D/4w73558566－1060.001小结•单药化疗目前主要用于老年或一般情况欠佳的晚期胃癌患者可选择的药物：•卡培他滨，替吉奥•多西他赛/紫杉醇单药化疗两药联合三药联合5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）伊立替康联合5-FU（2A类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类）多西紫杉醇联合顺铂(2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2B类）伊立替康联合5-FU（2B类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）XP希罗达2000mg/m2/d，分两次口服，d114q3w顺铂80mg/m2静脉输注3小时随机分组FP5-FUc.i.v800mg/m2d15q3w顺铂80mg/m2静脉输注3小时n=156n=160•主要研究目的:XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案•KPS≥70%•18–75岁•进展期/转移性胃癌(AGC)•≥1可测量的转移灶•既往未因AGC接受治疗•316例患者Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009ML17032试验：XPvsFP一线治疗晚期胃癌ML17032试验为一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，由包括了中国在内的13个国家、46个中心注册参与。事件(%)中位PFS(月)危险比（95％CI）p值XP43(82.7%)7.30.50(0.31,0.81)0.0267FP46(85.2%)4.5无进展生存率（%）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.001234567891011121314151617181920212223242526时间（月）CAP:455-FU:40CAP:245-FU:18CAP:105-FU:5ML17032研究中国病人亚组分析：XP组较FP组显著延长PFS5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类）伊立替康联合5-FU（2A类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）PhaseIII(V306)：Iri+5FU+LVvs5FU+DDP•优效性或非劣效性研究：终点-TTPAnnOncol.2008Aug;19(8):1450-7.N=333初治GC或GEI腺癌RCF(n=163)DDP：100mg/m21-3h,d15-FU：1000mg/m2/day24h,d1-5,每4周重复IF(n=170)Irinotecan：80mg/m230min,Folinicacid：500mg/m22h,5-FU：2000mg/m222h,d1连用6周，休息1周•IF组腹泻的发生率高，但严重中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎的发生率均低于CF组•IF组在TTP和OS方面不劣于CF组，耐受性良好•当患者不能接受以顺铂为基础的一线治疗时，伊立替康可以替代顺铂与5-FU联合；而当一线治疗失败后，伊立替康是最适的选择PhaseIII(V306)：Iri+5FU+LVvs5FU+DDPAnnOncol.2008Aug;19(8):1450-7.IFCFPvalueTTP5.0m4.2m0.088TTF4.0m3.4m0.018RR31.8%25.8%0.23OS9.0m8.7m0.535-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类）伊立替康联合5-FU（2A类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）每2周重复直至进展或剂量限制性毒性LV400mg/m2奥沙利铂100mg/m25-FU3,000mg/m246-hourinfusion5-FUbolus400mg/m202hours48hoursFOLFOX6用于晚期胃癌一线治疗:II期临床结果LouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8RR(ITT,n=54)[95%CI]41%[27.3–54.1]RR(n=49*),[95%CI]45%[30.7–59.1]CR4%PR41%MedianOS8.6monthsMedianTTP(n=53)6.2months*Evaluablepatients:onepatientreceivednotreatment,fourreceived6cyclesLouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8FOLFOX6用于晚期胃癌一线治疗:疗效FebrileNeutropeniaLeucopeniaAnaemiaSensoryAsthenianeutropenianeuropathy†Patients(%)*In10%ofpatients†Graded0–3usingEloxatin-specificscaleLouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8100806040200FOLFOX6用于晚期胃癌一线治疗:¾级不良反应UKtrial2EORTCGITCCGtrial3FOLFOX61(n=53)ECF(n=126)FAMTX(n=130)FAMTX(n=133)ELF(n=132)FUP(n=134)RR41%46%21%12%9%20%CR(%)482000PR(%)41381912920MedianTTP(months)6.27.43.33.33.34.1MedianOS(months)8.68.76.16.77.27.21.LouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8;2.WatersJS,etal.BrJCancer1999;80:269–72;3.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–57FOLFOX6:用于晚期胃癌疗效和其他方案相似，但安全性高S-1/Cisplatin联合化疗用于胃癌局部晚期或转移性胃癌初治病例随机分组SPIRITS试验Koizumietal.LancetOncol2008;9:215-21-日本38中心-PS评分-无法手术vs复发（曾接受辅助化疗）vs复发（未接受辅助化疗）•主要研究终点：OS•次要研究终点：PFS,TTF,有效率,安全性•纳入病例数：298例ArmBCisplatin60mg/m2onD8S-140-60mgbidfor21dq5weeksArmAS-140-60mgbidfor28dq6weeks24180612303642485411.013.0月HR=0.77(95%CI:0.61–0.99)p=0.0366SPIRITS试验:总生存1.00.80.60.20.0OS0.41年生存率(%)2年生存率(%)S-1(n=150)46.715.3S-1+DDP(n=148)54.123.6Koizumietal.LancetOncol2008FLAGS研究：S-1+CDDPVSCF•S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物•FLAGS：第一项在西方国家（USA,Europe,andSouthAmerica）进行的大规模Ⅲ期临床试验，该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案•主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性N=1029初治mGC或GEI腺癌RCF(n=508)5-FU1,000mg/m2as持续静点d1-5Cisplatin100mg/m2ivonday1,repeatedevery4weeksCS(n=521)S-125mg/m2bid×21daysCisplatin75mg/m2ivonday1,repeatedevery4weeks2009GastrointestinalCancersSymposiumFLAGS:总生存Ajanietal.JClinOncol2010HR=0.92(95%CI:0.80–1.05)p=0.1983月04812