中药制剂的检查

第一节中药制剂杂质检查制剂通则检查一般杂质检查特殊杂质检查微生物限度检查/农残检查内容1杂质的来源第一节中药制剂杂质检查概念：中药制剂的杂质是指能危害人体健康或影响药物质量的物质意义：评价制剂的优良中药制剂本身的效力及其有无副作用含杂质的程度及杂质对人体所发生的影响2中药制剂中杂质的来源中药材原料中带入在生产制备过程中引入贮存过程受外界条件的影响而使中药制剂的理化性质改变而产生杂质的来源第一节中药制剂杂质检查3中药材中混存的杂质来源与规定相同，但其性状或部位与规定不符来源与规定不同的物质（地道药材）无机杂质，如砂石、泥块、尘土等杂质的来源第一节中药制剂杂质检查45中药制剂杂质分类一般杂质特殊杂质杂质的来源指在自然界中分布较广泛，在多种药材的采集、收购、加工以及制剂的生产或贮存过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等。(药典）指一些中药制剂中单独存在的杂质，在制备过程或贮存中可能产生的某一杂质，而非其他制剂均能产生的。在药典中列入个别制剂的检查项下。第一节中药制剂杂质检查6限量检查（limittest）（对照法）取一定量与被检杂质相同的纯物质或其他对照品配制成标准溶液，与一定量供试药物的溶液，在相同处理条件下，比较反应结果，确定杂质限量是否超过规定所含杂质的最大允许量。杂质限量计算%100样品量杂质最大允许量杂质限量第一节中药制剂杂质检查7限量检查样品S中所含杂质的量是通过与一定量杂质标准溶液进行比较来确定，杂质的最大允许量也就是杂质标准溶液的体积V与浓度C的乘积，因此杂质限量计算公式：杂质限量计算杂质限量L＝V×C/S第一节中药制剂杂质检查8例：阿胶砷盐检查(标准溶液法）杂质限量计算第一节中药制剂杂质检查9例：黄连上清丸中重金属检查(标准溶液法）10例：黄连上清丸中重金属检查11药典中检查杂质：非标准溶液法（灵敏度法）在供试品溶液中加入试剂，观察有无正反应如：肉桂油中重金属检查:肉桂油10ml，加水10ml与盐酸1滴，振摇后，通硫化氢饱和，水层与油层均不应变色杂质限量计算第一节中药制剂杂质检查12药典中未规定检查的杂质：一般不需要检查，特殊情况如检验某成药时发现外观性状不正常，检验时反应不正常，应根据需要对问题进一步追踪检查。认识尚不够，有待积累资料杂质限量计算第一节中药制剂杂质检查13第二节中药制剂一般杂质检查一、重金属检查二、砷盐检查法三、铁盐检查法四、有害元素测定五、干燥失重测定法六、水分测定法七、炽灼残渣检查法八、灰分测定法14第二节中药制剂一般杂质检查概念:指在一定条件下的溶液中，能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质重金属检查法弱酸性条件下(pH3～3.5)与硫代乙酰胺作用：Ag+、As3+、As5+、Bi3+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Sn4+碱性溶液中与硫化钠作用：Bi2+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Fe3+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Zn2+代表15基本原理:重金属检查法Pb2++H2S→PbS↓+2H+第二节中药制剂一般杂质检查16检查方法:重金属检查法第一法:硫代乙酰胺法第二法:炽灼后的硫代乙酰胺法第三法:硫化钠法第二节中药制剂一般杂质检查1718第三节一般杂质的检查适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物,是最常用的方法适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)第二节中药制剂一般杂质检查检查方法:酸性溶液法重金属检查法甲管乙管+标准铅溶液+醋酸盐缓冲液2mL+水or规定的溶剂25mL25mL+供试品溶液+硫代乙酰胺2mL，摇匀，放置2min，置白纸上，自上向下透视，乙管浅于甲管范围：供试品不经有机破怀，在酸性溶液中显色的重金属限量检查纳氏比色管19检查方法:炽灼残渣法重金属检查法甲管硫酸0.5~1.0mL供试品+蒸干除尽氧化氮蒸气炭化放冷低温加热除尽硫酸+硝酸0.5mL放冷++盐酸2mL水浴蒸干水15mL+氨试液至对酚肽指示液显中性+醋酸盐缓冲液2mL微热溶解25mL第二节中药制剂一般杂质检查放冷炽灼灰化20重金属检查法配制供试液的试剂磁皿蒸干醋酸盐缓冲液2mL+15mL水微热溶解25mL乙管水第二节中药制剂一般杂质检查炽灼残渣法适用范围：供试品需灼烧破坏，取灼残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查标准铅溶液21中药制剂一般杂质检查检查方法:碱性溶液法重金属检查法标准铅溶液25mL25mL++供试品溶液+氢氧化钠5mL及水20mL+5d硫化钠试液适用：检查能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属22中药制剂一般杂质检查检查方法:微孔滤膜过滤法重金属检查法微孔滤膜过滤，使重金属硫化物沉淀富集成色斑，用于有色溶液或重金属限量低的品种23中药制剂一般杂质检查重金属检查法仪器装置A:滤器上盖部分，入口处应能与50ml注射器紧密相联B:连接头C:垫圈D:滤膜，直径10mm，孔径3.0μm，用前需在水中浸泡24小时以上E:尼龙垫网，直径10mmF:过滤器下部，出口处套上一合适的橡皮管24中药制剂一般杂质检查检查方法:微孔滤膜过滤法重金属检查法标准铅斑的制备：精取标准铅溶液一定量，置烧杯中，用水或各样品规定的溶剂稀释成1Oml，加醋酸铅缓冲液(PH3.5)2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml，摇匀，放置10min，用5Oml注射器转移至滤器中进行压滤(滤速约为1ml/min)，取下滤膜，放在滤纸上干燥，即得。25中药制剂一般杂质检查检查方法:微孔滤膜过滤法重金属检查法检查法：取按各药品项下规定方法制成的供试液1Oml，照标准铅斑的制备，自“加入醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml”起，依法操作；将生成的斑点与标准铅斑比较，不得更深。26中药制剂一般杂质检查注意事项重金属检查法1.方法灵敏度：标准铅溶液的用量以20μg(即相当于标准铅溶液2ml)时加硫代乙酰胺试液，最适于目视法观察，1Oμg，太浅，30μg,太深2.反应条件：最佳pH值是3.5，醋酸盐缓冲液用pH计调节。硫代乙酰胺2mL，2min;滤膜过滤法：硫代乙酰胺1mL，10min;27中药制剂一般杂质检查重金属检查法3.供试液有颜色时的处理：若稀焦糖溶液无法达到要求，加其他对测定无干扰的试液稀焦糖液，调整标准溶液稀焦糖溶液：取蔗糖或葡萄糖5g，置瓷蒸发皿或瓷坩锅中，加热炒成棕黄色糊状，用水溶解成25ml，贮于滴瓶中备用28中药制剂一般杂质检查重金属检查法含高铁盐—抗坏血酸或盐酸羟胺，还原为亚铁离子供试品为铁盐——Fe3+转化HFeCl62-，用乙醚提取而除去，再加氨试液使呈碱性后，用氰化钾作为微量铁盐的掩蔽剂，再加硫化钠试液测定。(应用氰化钾试液时应特别注意安全，用完不得倒入酸缸中!)为消除试剂夹杂重金属，对照溶液应取同样量试液在坩锅或瓷皿中蒸干后，依法检查。4.其他离子干扰：29中药制剂一般杂质检查重金属检查法中药材及中药制剂的重金属与有机物结合存在一般都需先行炽灼破坏，温度控制在500～600℃加硝酸加热处理后将亚硝酸除尽，因其可氧化硫化氢析出硫，影响比色检查供试品溶液的pH仍为3.5左右5.中药制剂中重金属检查的前处理：30中药制剂一般杂质检查重金属检查法标准铅溶液新鲜配制，玻璃仪器不得含铅注意硫化钠的纯度含Pb2+的中性或弱酸性溶液一般不应经滤纸过滤供试品本身能生成不溶性硫化物时，可加入适当掩蔽剂第四法：让注射器内管自然下降，产生的压力均匀;粘稠的样品溶液，可施加一均匀压力达到1mL/min，保证色斑的均匀性；排除气泡6.其他31中药制剂一般杂质检查概念砷盐检查法用于药品中微量砷限量检查的方法方法二乙基二硫代氨基甲酸银法古蔡氏法32中药制剂一般杂质检查古蔡法—基本原理砷盐检查法锌+酸初生态氢挥发性砷化氢黄色或棕黄色砷斑溴化汞或氧化汞试纸AsO33-+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2O微量砷盐+Zn+2HCl→ZnCl2+H2↑33中药制剂一般杂质检查砷盐检查法产生的砷化氢与溴化汞试纸作用AsH3+3HgBr2→3HBr+As(HgBr)3(黄色)AsH3+2As(HgBr)3→3AsH(HgBr)2(棕色)AsH3+As(HgBr)3→3HBr+As2Hg3(棕黑色)34中药制剂一般杂质检查砷盐检查法五价砷在酸性溶液中也能被金属锌还原为砷化氢，但生成砷化氢比三价砷慢。AsO43-+2I-+2H+→AsO33-+I2+H2OAsO43-+Sn2++2H+→AsO33-+Sn4++H2OI2十SnCl2+2HCl→2HI十SnCl4加入碘化钾、酸性氯化亚锡35加入各试剂作用A.KI的作用——还原剂：As5+→As3+OHIAsOHIAsO2233342236B.酸性SnCl2的作用(还原剂)Ⅰ.将五价砷还原为三价砷(As5+→As3+)OHSnAsOH2SnAsO2433234SnIISn4222新生态氢]H[2ZnH2Zn2233H]H[2AsHAs2424ZnIZnI进而促进AsH3不断生成稳定的络离子Ⅱ.将KI被氧化生成的I2再还原为I-37（气泡）233H]H[2AsHAs]H[]H[HZnH2阻碍酸与锌粒反应Zn超电压0.70Sn超电压0.50SnCl2Ⅲ.SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐——起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生.Ⅳ.SnCl2与KI存在，可抑制锑化氢生成，在试验条件下，100μg锑存在不致干扰测定。38C.PbAc2棉花的作用——排除硫化物的干扰(1mgS2-)（黑色，干扰）HgSHgBrSHH2S222果留在棉花上，不干扰结2HAcPbSSHPbAc2239中药制剂一般杂质检查古蔡法—检查方法砷盐检查法A：100mL标准磨口锥形瓶B：中空的标准磨口塞，上连导气管CC：导气管（外径8mm,内径6mm)D：具孔的有机玻璃塞E：中央具有圆孔的有机玻璃旋塞盖步骤：在导气管C中装入醋酸铅棉花60mg,再于旋塞D的顶端平面上放一片溴化汞试纸，盖上旋塞E并旋紧，即得。40中药制剂一般杂质检查古蔡法—检查方法砷盐检查法标准砷斑的制备：精密量取标准砷溶液2mL，置A瓶中，加盐酸5mL与水21mL，再加碘化钾试液5mL与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10min后，加锌粒2g，立即将照上法装妥的导气管C密塞于A瓶上，并将A瓶置25～40℃水浴中反应45min，取出溴化汞试纸，即得。检查法：取供试品溶液，置A瓶中，照标准砷斑得制备操作。将生成得砷斑与标准砷斑相比，不得加深。41中药制剂一般杂质检查古蔡法—注意事项砷盐检查法1.方法灵敏度：本法灵敏度约为0.75μg(以As计)，砷斑色泽的深度随砷化氢量而定。药典中规定砷斑为2μgAs(即取2ml标准砷液)形成的色斑。供试品含砷限量各有不同，可按规定，改变供试品的取用量，来与标准砷斑比较。但不宜改变标准砷的量(如未指明时，一般常以2ml标准砷液)，来与供试品比较，因为标准砷斑过深或过浅都会影响比色的准确性。42中药制剂一般杂质检查砷盐检查法2.反应液的酸度及各种试液用量：反应液的酸度相当于2mol/L的盐酸溶液。KI：2.5％，SnCl2：0.3％，锌粒：2g3.反应温度与时间：25～40℃，45min4.锌粒的影响：锌粒大小与反应速度快慢有关，所用锌粒应无砷，能通过一号筛的细粒（约2mm)为宜，如使用的锌粒较大时，用量应酌情增加，反应时间应延长为1小时。43中药制剂一般杂质检查砷盐检查法5.汞试纸的选择：选用质量较好，组织疏松的中速定量滤纸，所得砷斑色调鲜明，梯度规律。溴化汞试纸一般宜新鲜配置。6.醋酸铅棉花的作用：供试品和锌粒中若含有少量硫化物，酸性条件下可生成H2S，也能使溴化汞试纸染色，用醋酸铅棉