中药制剂质量标准的制定及常见问题分析

中药制剂质量标准的制定及常见问题分析概述安全有效一.制定质量标准的原则技术先进经济合理保证药品质量安全有效二.目的、意义监控生产工艺保证药品质量的均一性质量标准制定前提一.处方组成固定：药味固定；药量固定二.原料稳定：中药制剂质量标准制定前，须制定药材和辅料的质量标准三.制备工艺稳定（中试以上）中药制剂质量标准的主要内容质量标准是新药研究中重要组成部分。中药制剂的质量标准共包括名称等十余项内容。质量标准的具体要求参照《中华人民共和国药典》(现行版)。其内容如下:[名称]（中文名、汉语拼音）[处方]（处方量应制成1000制剂单位）[制法]（关键工艺条件、技术参数）[性状]（颜色、性状、剂型、气、味）[鉴别]（除经验鉴别外、其他同前）[检查]（制剂通则+其他）[浸出物]（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）[指纹图谱］（仅对中药注射剂）[含量测定]（总成分、单一成分）[功能与主治][用法与用量][注意][规格][贮藏][有效期]一.药味的选定君药—对主病或主证起主要治疗作用贵重药材—防止少投料或不投料(如牛黄、麝香、西洋参、人参等)毒性药材—若含量太低无法测定，则应规定限量检查项目(马钱子、生川乌、草乌、斑蝥等)含量测定2.若上述药味无法进行含量测定时，也可依次选择臣药及其它药味进行测定。3.中西药复方制剂，应有两个含量测定，必需建立西药的含量项。二.测定成分的选定测定药味选则以后，还应选定某一成分为定量指标，一般应遵循以下几项原则。1.测定有效成分:对于有效成分清楚，其药理作用与该味药的主治功能相一致的成分，应作为首选。2.测定毒性成分:如乌头中所含多种生物碱，可测定总酯型生物碱的含量，作为质控指标之一，保证中药制剂服用安全有效。3.测定总成分:有效部位或指标性成分类别清楚的，可进行总成分的测定，如总黄酮、总皂甙、总生物碱、总有机酸、总挥发油等。当复方制剂含量限度低于万分之一时，应增加浸出物测定或再增加一个含测项。4.测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理作用和主治功能一致。如山楂在制剂中若以消食健胃为主，则应测定有机酸含量，若以治疗心血管疾病为主则应测定黄酮类成分。5.对有效成分不明确的中药制剂可采用以下几种方法：(1).测定指标性成分，指标性成分专属性要强，其含量高低可代表药材在制剂中的量。(2).测定浸出物，溶剂的选择应具针对性，能达到控制质量的目的。一般不采用水和乙醇。因其溶出物量太大，某些原料或工艺的影响难于反映质量的差异。(3).测定专属性成分被测成分应归属于某一味药，若为两味或两味以上药材所共有的成分，则不应选为定量指标。如处方中同时含有黄连、黄柏，最好不选小檗碱作为定量指标。(4).测定易损成分如冰片易挥发损失，因此在含有冰片的中药制剂中要测定其含量。(5).以某一物理常数为测定指标。如柴胡注射液（蒸馏液）其有效成分不太清楚，但实验证明，在276nm波长处有最大吸收，且吸收度的高低与其蒸馏液浓度呈正比，所以可用276nm的吸收度值（A）来控制其质量。此外，在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。三.含量测定方法的确定1.含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，根据处方工艺和剂型特点以及被测成分的性质、干扰成分的性质等因素进行综合考虑。2.对测定方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，同时要考虑方法的专属性、重现性、稳定性等，强调其方法的适用性。3.新药研究中应用最大的HPLC、TLCS、GC、UV四.含量测定方法学考察1.提取条件的选定原则—多提有效成分，少提干扰成分样品含量高、测定结果稳定。正交试验设计单因素考察一般要用不同溶剂、不同提取方法、不同时间、不同温度以及pH值等条件比较而定2.净化分离方法的选定:一般结合回收率试验进行验证。3.测定条件的选择:对于不同的方法，测定条件的选择也有不同。如TLCS：吸附剂、展开剂、展开条件、显色剂、扫描方式选择HPLC：流动相、固定相、检测器、λmax（UV）、柱效、分离度等GC：固定相、检测器、内标物、柱温等……专属性常用的试验方法:空白阴性对照试验，比较同一分析系统对照品与供试品相应色谱峰的吸收光谱色谱-质谱联用验证待测成分线性线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。目的:首先确定样品浓度与定量信息是否呈线性关系；其次是确定线性范围；再就是看直线是否通过原点，以确定用一点法还是两点法去测定并计算。制备至少包含5个浓度（梯度浓度）的对照品溶液，分别进样测定。范围（中药和复方制剂）建议：含量标示为1-10%，考察的范围为±30%；含量标示小于1%，考察的范围为±50%；例：生马钱子含士的宁为1.20-2.20%建议考察范围0.84-2.86%马钱子粉含士的宁为0.78-0.80%建议考察范围0.39-1.23%稳定性试验目的选择最佳测定时间（1）紫外（比法）1—2h（2）HPLC24h（3）TLCS1—3h（4）GC12h以上精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。UV(比色)测同一供试品5次(对照品)以上HPLC测同一供试品（对照品）6次以上GC同HPLC。TLCS同一斑点（5次）同板不同斑点（5个）异板5个斑点（5次）重复性同一批样品进行多次测定（平行试验至少5次以上），计算相对标准差（RSD%），一般要求低于5%。回收率指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。试验至少需要进行5（n=5）次试验或三组平行试验（n=6）,回收率一般要求在95%～105%,RSD%3%。以经典方法的测定值作为真值，建立方法的测定数据与之比较（该法适用于化学单体药物）以加入对照品测定的回收率表示，一般有空白回收（制剂空白）和加样回收测定的方法（中药材、复方制剂等）方法：a.加样法b阴性加样法c.加药材法，应选a法。取样:半量+纯品、依法测定使在线性范围内。计算方法：A.样品中所含成分B.加入纯品量C.测定量%100BA-C加样回收率检测限供试品中被测物能被检测出的最低量,用于“检查”项中须“限量”检查的方法学验证试验方法：目测法仪器法（信噪比法）定量限供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。试验方法,以信噪比10:1时的浓度(或量)进样测定,重复测定的响应值应满足精密度要求。耐用性--考察的典型变动因素测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据耐用性—高效液相色谱法不同品牌或不同批号的同类型色谱柱流动相的组成比例的变化流动相pH值的变化柱温流速检测波长耐用性—气相色谱法不同品牌或批号的色谱柱固定相柱温，进样口和检测器温度等耐用性—薄层色谱法不同品牌的薄层板点样方式薄层展开时温度及相对湿度的变化五.含量限（幅）度指标根据实测数据（生产用样品，至少有10批、20个数据）制定。中药制剂含量限度规定的方式，主要有以下几种：标示量制订含量测定用的百分限度100±5%-20%。毒性成分的含量必须规定限度。如保赤散，每g含朱砂以HgS计，应为0.21－0.25g六.含量测定用对照品1.中国药品生物制品检定所统一下的，国家药品标准收载的－可直接采用。2.未收载者按下列要求制备。对照品的含量限度要求：合成品要求99%以上，天然产物中提取的对照品纯度应在98%以上，并提供含量测定的方法和测试数据。个别的可在97%以上.含量低于90%者，一般不可作为定量用对照品。常见问题分析一.处方书写1.多药用部位药材应明确药用部位（如：根、茎、叶、花、子等）。2.多来源的药物应明确使用的品种，如党参（党参、素花党参、川党参）等。3.药材的炮制方法应注明，如延胡索（醋炙）。4.处方中所有原料、辅料（基质）均应有法定标准、用量需明确。5.处方药味排列顺序君、臣、佐、使、辅料或主药、次主药、辅料。二.检查1.剧毒药、有毒药没有制订限度检查项2.未提供三批以上制剂的检查数据（如水分、粒度、pH值、相对密度等）3.未提供重金属、砷盐检查的研究资料4.含动物药材的未进行沙门细菌的检查三.鉴别1.缺少阴性对照。2.鉴别药味数不够（不足处方药味数的1/3）3.君药或贵重药未鉴别或提供鉴别研究资料。4.某些多品种来源药材，未对多个品种的TLC图谱进行对比。5.处方中同时含有相同成分的药材，未增加对照药材进行鉴别。四.含量测定1.含测指标与方法的选择①未提供或说明含测指标选择的依据。②含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。③对所测成分含量太低（小于万分之一），没有提供详细资料并酌情增加浸出物的测定方法。④中西药复方的品种没有建立每一味化学药成分的含量测定方法。2.方法学考察①未提供测定条件选择的有关图谱。②未对供试品制备方法进行优选。③含测时供试品含量超出线性范围。④TLCS法中未提供异板精密度试验数据。⑤未用供试品进行稳定性试验。⑥回收率试验资料中，未说明试验用样品的批号、含量；未提供固体样品的称样量数据。3.含量限度①按药材含量计算，所订成品含量限度偏低，但未予以说明或从工艺方面分析其原因。②制订含量限度提供的数据太少，应生产至少10批成品，提供20个数据。4.对照品纯度①未说明所用对照品的来源、纯度。②对自制对照品，未提供其结构确证的研究资料或有关图谱，或未进行光谱解析。五.其它问题1.在简改与仿制研究中,不宜轻易去掉原鉴别或含测项。2.对原标准中检验方法需要修订的,没有提出充分的理由,且未进行方法学考察。谢谢