原发性骨髓纤维化

程欣感染二科河北医科大学第三医院原发性骨髓纤维化PrimaryMyelofibrosis目录概述流行病学临床表现实验室检查及诊断预后治疗骨髓增生性肿瘤MyeloproliferativeNeoplasmsMPN是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病，临床表现为一系或多系的血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大，血细胞减少和/或增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血。慢性粒细胞白血病ChronicMyelocyticLeukemiaCML真性红细胞增多症PolycythemiaveraPV原发性血小板增多症PrimaryThrombocytosisET原发性骨髓纤维化PrimaryMyelofibrosisPMFJAK2-V617F突变PV患者中检出率95%~98%;ET和PMF患者中检出率50%~60%。继发MFJAK-STAT信号途径在修订的2008WHO分类系统中，有无JAK2突变成为MPN主要的诊断指标。如果JAK2突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊断PV，即使血红蛋白低于以往WHO规定的指标值，但却持续超过正常值20g/L的PV也可以确诊。如果JAK2突变阳性，血小板持续大于450×109/L,骨髓巨核细胞增生，可以诊断ET。MPN分类2008WHO分类系统原发性骨髓纤维化基本特征：不明原因骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血。基本机制：增生血细胞（巨核细胞）释放PDGF、TGF-β刺激成纤维细胞分裂和增殖。特有表现：PMF是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是PMF发生后的代偿现象，是本病特有表现。分期及进展特点：PMF按疾病进展分为纤维化前期和纤维化期。PMF可与其他类型MPN相互转化,晚期骨髓衰竭,少数转化为急性白血病。克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生巨核成熟障碍在骨髓大量死亡释放PDGFTGF-βEGF纤维母细胞分裂增殖分泌胶原胶原蛋白在骨髓基质过度沉积MF流行病学发病率：少见，年发病率0.6-1.3/100000，美国发病率为1.5/10万。男女发病率相似。中位生存时间：3.5-5.5年，约10％一15％的患者最终转化为急性白血病。发病年龄：50-70岁（中位年龄65岁）少数病例会出现幼小儿童。病因：不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势。临床表现：症状多见于40岁以上的中老年人，中位年龄60岁。起病缓慢、隐匿，早期可无症状（30%），30%患者确诊时无临床表现。早期：乏力、低热、盗汗、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。进展期和晚期：多数患者出现心悸、气促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明显饱胀或肿块下坠感，合并脾周围炎或脾梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石，也有合并肝硬化者。因肝及门静脉血栓形成，可导致门静脉高压症。临床表现：体征皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，质地坚硬、表面光滑、无触痛。肝脏轻度或中度肿大，淋巴结肿大不明显。晚期可有出血、下肢浮肿等体征。巨脾是本病突出体征之一：增大速度约为1cm/年。实验室检查血常规：正细胞正色素性贫血；脾功能亢进，红细胞破坏；网织红细胞通常在0.02~0.05之间。血涂片：红细胞形态大小不一畸形（泪滴样及多染性）。外周血中有幼粒-幼红细胞（70%-90%）；白细胞数增多或正常，但很少超过50×109/L以上，以成熟粒细胞为主，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。约70%患者的血涂片中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血小板高低不一(30%PLT↑)；功能往往有缺陷。无Ph染色体，无bcr/abl融合基因。晚期血小板和白细胞减少。骨髓干抽；有巨核细胞增殖和异型性，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如无网状纤维增多，巨核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈粒系细胞增殖而红系细胞常减少（即纤维化前期的细胞期）。骨髓活检可见大量网状纤维组织，非均匀一致的纤维化改变。泪滴样红细胞实验室及影像学检查脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血；巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾脏一样有髓外造血，肝窦中见到幼稚红细胞和巨核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。CT/X线：骨质硬化JAK2基因突变：JAK2-V617F突变，12号外显子突变生化检查：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素B12可增高。血沉可轻度增快，基础代谢率可增高。脾组织的髓外造血，巨核细胞易见骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。骨髓病理分期A.早期（全血细胞增生期）：造血细胞70%，伴轻度纤维组织增生B.中期（骨髓萎缩纤维化）：造血细胞（以巨核细胞多见）30%，纤维组织50-60%，纤维增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纤维化和骨质硬化）：骨小梁30%，造血细胞大量减少，仅有大量巨核细胞欧洲骨髓纤维化分级共识标准分级标准MF-0散在线性网状纤维，无交叉，相当于正常骨髓MF-1疏松的网状纤维，伴有很多交叉，特别是血管周围区MF-2弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，偶而仅有局灶性胶原纤维和/或局灶性骨硬化MF-3弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，有粗胶原纤维束，常伴有显著的骨硬化骨髓病理分期PMFWHO2008诊断标准诊断需符合3条主要标准和2条次要标准主要标准1.有巨核细胞增殖和异型性a，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如无网状纤维增多，巨核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈粒系细胞增殖而红系细胞常减少（即纤维化前期的细胞期）。2.不符合真性红细胞增多症b、BCR-ABL+慢性粒细胞白血病c、骨髓增生异常综合征d或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。3.有JAK2V617F或其他克隆性标志（如MPL515WL/K），或无克隆性标志，应无证据表明骨髓纤维化或其他改变是继发于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛细胞白血病或其他淋系肿瘤，转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要标准1.外周血涂片有幼粒、幼红细胞。2.血清乳酸脱氢酶水平增高。3.贫血f。4.脾脏肿大f。a小到大的巨核细胞伴有核/浆比异常和深染的球形或不规则分叶的细胞以及密集成簇。b要求在血清铁蛋白减低的情况下，铁恢复治疗不能使血红蛋白升高到真性红细胞增多症的范围，排除真性红细胞增多症是依据血红蛋白和红细胞压积水平，不需要测量红细胞容积。c需要BCR-ABL阴性d需要没有红系和粒系发育异常e合并反应性骨髓纤维化状况的患者，并不排除PMFf异常的程度可能是边界性的或是明显的PMFWHO2014诊断标准2015专家共识建议的治疗方案贫血治疗：糖皮质激素、雄激素、EPO、沙利度胺。脾大治疗：羟基脲、脾脏照射、脾切除。JAK2抑制剂：芦可替尼。异基因造血干细胞移植。干扰素治疗治疗机理：抑制增生巨核细胞释放PDGF、TGF-β。治疗方案：干扰素α-2b300万单位皮下注射3/周联合沙利度胺100-200mg口服1/晚。病例特点流行病学资料：老年女性，61岁，邯郸人，农民，久居当地。慢性病程。症状：腹胀、纳差3年，加重2个月。体征：消瘦，巨脾，肝大。既往史：体健。个人史：无特殊，不嗜烟酒。家族史：无特殊。病例特点：实验室检查贫血：正细胞正色素性贫血；100g/L以上。血涂片：红细胞形态大小不一畸形（泪滴样）。外周血中有幼粒-幼红细胞。未查血涂片中性粒细胞碱性磷酸酶积分。白细胞数正常。血小板正常。流式细胞分析：髓系原始细胞比例不高，未见异常表型。未查Ph染色体，无bcr/abl融合基因。未报骨髓干抽；有巨核细胞增殖和异型性，粒系细胞增殖而红系减少。骨髓活检可见广泛纤维组织。病例特点：实验室及影像学检查脾穿刺和涂片：未行。肝穿刺：未行。CT：骨质硬化。JAK2基因突变：未查。生化检查：血清碱性鳞酸酶正常；乳酸脱氢酶明显升高；转氨酶、胆红素正常，白蛋白低；血尿酸正常。血沉正常，基础代谢率？丙肝抗体阳性，HCV-RNA定量107iu/ml。PMFWHO2014诊断标准初步诊断：1.病毒性肝炎乙型慢性轻度2.原发性骨髓纤维化MF的动态预后积分系统(DIPSS)及治疗建议DIPSS年龄大于65岁,积1分;血色素小于100g/L,积2分;WBC大于25×109/L,积1分;外周血胚细胞≥1%,积1分;全身症状,积1分依据积分水平将MF分为低危:0分;中危-1:1~2分;中危-2:3~4分;高危:5~6分。MF的治疗建议：低危且无症状者:观察;中危-1且无症状者:观察;中危-1有症状或贫血者:有症状者用JAK抑制剂;血细胞减少或既往用过JAK抑制剂者进入临床试验;贫血者可应用免疫调节剂、雄激素或EPO;中危-2和高危者:异体干细胞移植,JAK抑制剂或临床试验预后中位生存期报道不一，一般为4-5年，存活10年也不少见脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压进展期的高代谢可导致恶病质20%转化为急性白血病THANKS肝肿大病因分析感染性肝肿大：病毒：甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎，传单，黄热病，风疹，麻疹，艾滋病，巨细胞病毒、单纯疮疹病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、水痘-带状疱疹病毒感染。细菌：急性梗阻性化脓性胆管炎、慢性胆管炎、细菌性肝脓肿、肝结核、伤寒。真菌：放线菌病隐球菌病念球菌病曲菌病毛霉菌病。寄生虫：阿米巴性肝脓肿、黑热病、疟疾、锥虫病。立克次体：斑疹伤寒肝肿大病因分析非感染性肝肿大：中毒：乙醇异烟肼利福平对氨基水杨酸对乙酰氨基酚磺胺类大环内酯类红霉素四环素类（无喹诺酮类及氨基糖苷类）酮康唑氟康唑伊曲康唑单胺氧化酶抑制剂苯妥英钠苯巴比妥丙戌酸钠硫唑嘌呤甲氨蝶吟胺碘酮甲基睾丸酮口服避孕药四氯化碳氯仿重金属磷砷聚氯乙烯黄曲霉素。肝脏淤血：三尖瓣狭窄或关闭不全心肌炎或心肌病先天性心脏病缩窄性心包炎心包填塞心衰肝静脉阻塞等。胆汁淤积：肝内胆汁淤积（PBC、PSC），肝外胆汁淤积（胆总管结石、胆管癌、胰头癌、壶腹癌）。肝肿大病因分析非感染性肝肿大：代谢障碍：肝淀粉样变性肝豆状核变性血色病卟啉病肝糖原过多症胆固醇酯贮积病神经节苷酯病多糖沉着症半乳糖血症遗传性果糖不耐症抗胰蛋白酶缺乏症酪氨酸代谢紊乱症等。血液病：各种血液病，尤其是多发性骨髓瘤骨髓纤维化。胆汁淤积：肝内胆汁淤积肝外胆汁淤积胆总管结石胆管癌胰头癌壶腹癌。肝硬化：各种原因引起的肝硬化。肝肿瘤：原发性肝癌继发性肝癌肝母细胞瘤类癌肝腺瘤囊腺瘤肝血管肉瘤肝血管内皮瘤肝海绵状血管瘤成人肝脏多囊病肉芽肿性肝病。脾肿大病因分析感染性脾肿大：急性感染：病毒感染、立克次体感染、细菌感染、螺旋体感染、寄生虫感染。慢性感染：见于慢性病毒性肝炎、慢性血吸虫病、慢性疟疾、黑热病等。脾肿大病因分析非感染性脾肿大：淤血：肝硬化、慢性充血性右心衰竭、慢性缩窄性心包炎或大量心包积液、特发性非硬化性门脉高压症等。血液病：各种类型的急慢性白血病、红白血病、红血病、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病，特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脾功能亢进症等。结缔组织病：系统性红斑狼疮、皮肌炎、结节性多动脉炎等。组织细胞增生症：勒-雪病、黄脂瘤病综合征、嗜酸性肉芽肿。脂质沉积症：戈谢病、尼曼-匹克病。肝脾肿大病因分析感染：病毒、细菌、寄生虫、立克次体。血液病：白血病、淋巴瘤、浆细胞病。肿瘤：弥漫性肝癌。自身免疫病：原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎和IgG4相关性胆管炎。其他：酒精、毒物、药物、血管病(布加综合征、小静脉闭塞和肝淤血)、血色病、胆管消失综合征。THANKS