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胎儿染色体异常产前筛查和诊断的现状及进展蒋宇林北京协和医院妇产科产前诊断中心我国的围产期保健工作全国范围内加强了围产期保健、婴幼儿保健工作推行新法接生推广了围孕期叶酸补充，全民推行了碘盐饮食等工作积极开展出生缺陷监测和预防的工作加强了相关领域的基础研究和应用研究取得的成绩我国婴儿死亡率已由建国初的200‰下降到2001年的21.4‰以下2002年全国神经管畸形的出生率为10.6/万，较1996年的13.6/万有了明显的下降人均期望寿命已达71岁政府的支持将“控制出生缺陷，提高出生人口素质”列为基本国策之一1994年颁布实施《中华人民共和国母婴保健法》2002年启动了《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010）》2002卫生部颁布了《产前诊断技术管理办法》2002年以来大部分省市均相继出台具体实施《管理办法》细则，建立了各自的省级产前诊断中心2004卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组面临的问题随着人口和疾病模式的转变以及出生死亡率的下降（40‰），出生缺陷问题日益突出，已成为我国婴儿死亡、儿童和成人残疾的主要原因之一出生缺陷出生缺陷指新生儿先天存在的各种脏器结构或功能缺陷目前常见的出生缺陷有先天性心脏病、唇腭裂、多指趾、神经管缺陷、唐氏综合征，先天性耳聋等控制出生缺陷目前是进一步提高人口出生素质、减少新生儿围产死亡率的重要挑战出生缺陷发生率新生儿诊断出生缺陷率－3%1岁内诊断出生缺陷及发育异常率－7%学龄前诊断的出生缺陷及发育异常率－12-14%18岁前诊断的出生缺陷及发育异常率－17%（Boyleassociate1994）一般认为，重大或致死性的出生缺陷发生率约2-3%包括耳后赘肉、多指等一般性出生缺陷的总发生率约10%导致出生缺陷的原因出生缺陷是由人类本身的基因缺陷、外界环境因素及其它未知原因共同作用的结果大约25％的出生缺陷是由人类本身基因缺陷引起单纯由于药物或其它外界有害因素（致畸物）造成的出生缺陷约占2-3%大约65%的出生缺陷其原因不清楚，最有可能是基因及环境因素共同作用的结果出生缺陷的分类染色体异常唐氏综合征18-三体综合征13-三体综合征Tuner综合征发生率流产胚胎占50%死产婴占8‰新生儿死亡者占6‰新生活婴占5-10‰单基因病遗传性非综合征型耳聋进行性肌营养不良脊肌萎缩症多基因病1-2％先心病神经管缺陷唇腭裂我国已成为出生缺陷的高发国在每年约2000万的新生儿中肉眼可识别的先天畸形儿:20万-30万每年新增的先天残疾和智障儿童总数高达120万每30秒—40秒钟就有一个出生缺陷儿降生约占每年出生人口总数的4%-6%占全世界每年500多万出生缺陷儿童的五分之一2739411每天050010001500200025003000个10015每年020406080100120万美国中国每天出生的缺陷儿数每年出生的缺陷儿数美国中国万万美国与中国出生缺陷数年份全国城市农村199687.3480.71101.43199788.4982.44102.59199895.5688.22112.101999101.3094.55115.782000109.79102.46127.092001104.86102.23109.692002111.17109.71113.842003129.79127.43133.692004128.38126.94130.59全国总畸形发生率（1/万）图.1996～2004年全国出生缺陷总发生率变化趋势（1/万）128.3887.34126.9480.71130.59101.43020406080100120140160199619971998199920002001200220032004年份发生率农村全国城市全国先天畸形顺位1996年1.总唇裂(14.5/万）2.神经管缺陷(13.6/万）3.多指趾(9.2/万）4.先天性脑积水(6.5/万）5.先天性心脏病(6.2/万）6.肢体短缩(5.2/万）2002年1.总唇裂(13.6/万）2.多指趾(12.6/万）3.先天性心脏病(10.6/万）4.神经管缺陷(10.6/万）5.先天性脑积水(7.5/万）6.肢体短缩(6.5/万）注：唐氏综合征目前尚没有全国可靠的数据，估计发生率在10/万左右出生缺陷治疗代价昂贵我国每年因用于治疗神经管畸形的医疗费用超过2亿元先天性心脏病的治疗费高达120亿元。每年政府将支付67亿元左右的经费用于唐氏综合征患儿的医疗和社会救济存活下来的出生缺陷儿多为终生残疾或智力障碍，无法治愈，由此给社会和家庭造成了沉重的经济负担出生缺陷对家庭造成的心理负担和精神痛苦更是无法用金钱来衡量的控制出生缺陷刻不容缓我国出生缺陷的现状已经不仅仅是一个严重的公共卫生问题，对我国人口素质、国民经济发展、以及社会稳定和谐都会产生重大的影响。最大可能的降低这类患儿的出生率，使我国控制人口数量，提高人口素质的基本国策得到落实，已到了刻不容缓的地步出生缺陷的预防措施－WTO措施类别效果一级预防预防发生，降低出生缺陷率婚前保健二级预防避免出生，降低部分出生缺陷率产前诊断三级预防避免致残，可降低致残率，减轻“疾病负担”新生儿疾病筛查出生缺陷三级预防措施一级预防包括婚前检查、遗传咨询、选择最佳的生育年龄、孕期合理营养、预防感染、谨慎用药、戒烟戒酒、避免接触放射线和有毒有害物质等二级预防主要是在孕期通过筛查和产前诊断的方法，及早识别胎儿的先天缺陷，及早干预，减少异常胎儿的出生率三级预防是指对出生缺陷的治疗二级预防尤为重要一级预防主要是通过健康教育，提高国民的文化素质和保健水平，治理环境污染，是一件长期持久的工作，并且不能有效的预防由遗传因素造成的出生缺陷三级预防则为补救措施，对于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微依据我国国情，目前二级预防措施是最重要，最有效的关键环节畸形名称围产期病死率（％）致死、致残主要预防措施神经管缺陷44.72致死、致残一级+二级脑积水42.30致死、致残一级+二级唇腭裂严重影响生活质量一级+二级+三级食道闭锁或狭窄29.03二级（B超检查）直肠肛门闭锁23.29严重影响生活质量二级（B超检查）膀胱外翻60.00二级（B超检查）马蹄足内翻18.45严重影响生存质量二级（B超检查）主要出生缺陷的围产期病死率、对患儿的影响和可能的预防措施畸形名称围产期病死率（％）致死、致残主要预防措施肢体短缩28.84致残二级（B超检查）先天性膈疝37.50常常致死二级（B超检查）脐膨出33.33常常致死二级（B超检查）腹裂47.83常常致死二级（B超检查）联体双胎33.33致死二级（B超检查）唐氏综合征16.67严重影响生存质量和人均期望寿命一级+二级先天性心脏病11.42严重影响生存质量和人均期望寿命一级+二级+三级主要出生缺陷的围产期病死率、对患儿的影响和可能的预防措施唐氏综合征唐氏综合征（Down’sSyndrome，DS）21三体综合征/先天愚型足月新生儿最常见的染色体疾病，发病率1/800临床特征先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形至今没有根治方法21-三体综合征智能低下mentaldisability21-三体综合征特殊面容characteristicfacies21-三体综合征发育迟缓developmentalretardation四肢短shortextremities韧带松弛laxityofligament21-三体综合征皮纹特征dermatoglyphcharacteristics21-三体综合征21-trisomysyndrome皮纹特征dermatoglyphcharacteristics21-三体综合征21-trisomysyndrome皮纹特征dermatoglyphcharacteristics伴发畸型合并先心病５０％消化道畸型先天性甲状腺功能减低症白血病其他47,XY,+21唐氏儿中的天才-周周发病率1/4,000～5,000活婴男女比例为1:42.18三体综合征(Edwardssyndrome)生长发育障碍,小眼，眼距宽，内眦赘皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心脏病(95％)特殊握拳姿势；摇椅样畸形足。主要临床特征：18三体综合征(Edwardssyndrome)2.18三体综合征（Edward综合征）智力严重低下,45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死发病率与母亲年龄有关。核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型其他为各种易位发病率1/5,000～21,0003.13三体综合征(Patausyndrome)主要临床特征：中枢神经系统严重发育缺陷，发育迟缓，严重智力低下,小眼或无眼，眼距宽，内眦赘皮唇裂或腭裂预后不佳，45％在出生1月内死亡3.13-三体综合征（Patau综合征）核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。危害严重我国每年约2000万新生儿每年约有26600个DS儿出生我国有大约60万以上的DS患者复旦大学公共卫生学院研究报告显示：一个唐氏综合征患儿所产生的疾病负担约为45万元提高产前筛查质量，及时诊断DS并适时终止妊娠，降低和防止DS儿的出生成为迫切需要胎儿染色体异常的产前筛查和诊断绒毛取材培养羊膜腔穿刺培养脐血穿刺培养年龄筛查血清学筛查超声筛查筛查方法介入诊断方法实验室诊断方法传统细胞培养＋核型分析荧光原位杂交分析实时定量荧光PCR为什么不能对所有孕妇直接产前诊断？羊膜腔穿刺的流产率在1/200绒毛取材的流产率在1/100而唐氏综合征的发病率在1/800-1000所以对所有孕妇直接进行产前诊断，每发现1例唐氏患儿将伴随4-8例正常胎儿的损失所以针对所有孕妇人群广范围的开展产前诊断是不可行的筛查的概念筛查试验确诊试验筛查指征危害严重发病率较高,人群分布明确对于普通人群直接行诊断试验代价过高筛查阳性有进一步明确诊断方法筛查方法较简易筛查费用明显低于治疗费用筛查相关的重要概念三个重要的概念检出率DetectionRate,DR所有患病者中被筛查试验判为高危的比例越高越好！假阳性率FalsePositiveRate,FPR所有正常人被筛查试验判定为高危的比例越低越好！风险切割值Cut-offvalue高危和低危的风险临界值，合适就好！筛查的假阳性与假阴性假阳性率假阳性率=假阳性人数/（假阳性+真阴性人数）=被识别为高危的正常孕妇在正常孕妇中占的比例检出率检出率=真阳性人数/（真阳性+假阴性人数）=被识别为高危的唐氏孕妇占所有唐氏孕妇的比例筛查的假阳性率与检出率假阳性率＝41/(41+949)＝4.1%检出率＝9/(1+9)＝90%检出率、假阳性率与风险切割值的关系在同一个筛查模式中，检出率和假阳性率随着风险切割值的变动而一起变化风险切割值越趋于高风险（1/300至1/200），假阳性率越低，检出率越低，反之亦然正常胎兒唐氏綜合症胎兒人数高风险值切割值假阳性率越低检出率越低低风险值切割值越趋向高风险如何评价筛查模式检出率是评价一个筛查模式性能高低的重要指标同一筛查模式中，检出率随假阳性率的升高而升高目前研究中一般将固定在5%的假阳性水平下相应的检出率的高低作为不同筛查模式的比较标准在同一假阳性率水平下，检出率越高的筛查模式效率越高2006-12海南经销商会议产前筛查部分筛查方案及选择产筛流程:以Down’s为例有创的诊断如:•羊水穿刺•绒毛膜取样•0,6–1,5%流产的可能•年龄•血清学筛查•(超声)孕妇(14-20周)产前筛查*风险评估*cut-off值1:270高风险产前诊断低风险不做诊断35岁以上孕妇直接做羊水穿刺产前筛查的发展历程以年龄为指标的筛查中孕期血清学筛查早孕期超声及血清学产前筛查早中孕期的联合筛查年龄：最早的筛查指标年龄是唐氏综合征产前筛查发现的第一个指标