垂体瘤与垂体癌的诊治策略

垂体瘤与垂体癌的诊治策略一：垂体瘤1.垂体解剖2.下丘脑垂体靶器官轴3.垂体前叶肿瘤4.垂体瘤的发生情况5.垂体瘤的临床类型6.垂体瘤的临床表现7.垂体肿瘤的诊断及治疗8.影像学检查9.垂体瘤的治疗原则10.手术治疗11.放射治疗12.药物治疗1.垂体解剖定位：蝶鞍内形状：卵圆形大小:左右9-12mm前后7-9mm高度6-9mm重量:0.5g妊娠不超过1g2.下丘脑-垂体-靶器官轴3.垂体前叶的肿瘤小腺瘤:Incidentalfindingorthecauseofseriousdisease大腺瘤计算机3D成像4.垂体瘤的发生情况垂体瘤:占颅内肿瘤的15%左右，垂体前叶（占大多数),后叶（极少）每100000人口中有垂体腺瘤患者7.5例在尸检中有报告发现率为20%-25%。(约1/4人群)正常人群随机MRI检查时垂体腺瘤发现率为10%-38.5%垂体腺瘤的“偶然发现率”越来越高有明显临床症状者占垂体肿瘤的10%-15%5.垂体瘤的分类大小分类:大腺瘤10mm，微腺瘤10mm病理分类：大多数为良性腺瘤，少数为增生或腺癌垂体瘤细胞内颗粒染色性质分类：嗜酸性、嗜硷性、嫌色性和混合性功能分类：功能性、无功能性多数按所分泌的激素种类分类6.垂体肿瘤临床类型催乳素瘤生长激素瘤促肾上腺皮质激素瘤促性腺激素瘤促甲状腺素瘤7.垂体肿瘤的临床表现无症状—垂体瘤大部分起病隐袭进展缓慢，大小瘤早期都可无症状有症状—依激素分泌种类、肿瘤大小、对周围结构的影响程度而不同：垂体功能亢进垂体功能减低肿瘤压迫垂体及周围组织症群垂体卒中压力增高（Pressureeffects）头痛视交叉受压所致的视觉障碍正常垂体前叶细胞受压所致分泌功能受损激素分泌增多（Hormonesexcessstates）8.垂体肿瘤的诊断及治疗病史体检激素测定及功能试验影像学检查病理学手术:放疗药物：抑制实验:OGTTGH抑制试验；地塞米松抑制试验刺激实验:胰岛素兴奋实验、TRH试验和CRH刺激试验首选MRI:对垂体瘤定位十分精确.可以显示2-3mm的微腺瘤,以及垂体周围和下丘脑结构垂体CT扫描:能发现直径3mm以上的微腺瘤蝶鞍Ｘ线检查:垂体瘤较大时平片可见蝶鞍扩大、鞍底下移、鞍背骨质破坏9.影像学检查10.垂体瘤的治疗垂体瘤的治疗原则：减轻或消除肿瘤占位病变的影响纠正肿瘤分泌过多的激素尽可能保留垂体功能防止肿瘤对邻近结构的损毁治疗前后出现垂体功能低下给予激素替代是垂体瘤治疗的主要手段有可能实现根治垂体瘤的首选疗法11.手术治疗手术方式：经额骨；经蝶骨的微创手术蝶窦放疗的目的是在提高肿瘤治疗疗效的前提下，保护瘤周正常垂体组织、血管、神经组织和脑功能主要用于手术后的辅助治疗不宜或拒绝手术以及较小肿瘤和视功能相对较好可以单纯放疗伽码刀主要适合于术后有肿瘤残留或复发者，对于垂体微腺瘤的伽码刀治疗仍存在争议,不主张对青少年和育龄妇女采用伽码刀治疗放疗后终生都有发生垂体功能低下的危险,前10年的发生率大约50—70%12.放射治疗13.药物治疗催乳素瘤首选溴隐停（多巴胺激动剂）缩小肿瘤,使PRL降至正常,长期服用生长激素瘤奥曲肽溴隐停库欣病赛庚啶美替拉酮等垂体功能减退靶腺激素替代治疗GH受体拮抗剂（如已上市的培维索孟Pegvisomant）是相对较新的一类药物，其特点是起效快：快速降低IGF-1水平。缺点是安全性尚未得到国际大规模研究的认可二：垂体癌1.垂体癌概述2.垂体癌的诊断3.垂体癌的治疗及预后4.手术治疗5.放射治疗6.激素靶向药物治疗7.化疗8.替莫唑胺治疗9.替莫唑胺治疗适应症10.替莫唑胺治疗给药方法11.替莫唑胺治疗疗效评估12.分子靶向治疗13.病例分析14.病例影像资料15.疑问16.英文文献中关于替莫唑胺治疗垂体癌的研究1.垂体癌概述垂体癌是较罕见的肿瘤，仅占垂体肿瘤的0.1%左右，是世界上最致命的恶性肿瘤之一，多发生于30～50岁的垂体腺瘤患者，只有当其出现鞍区以外的垂体肿瘤转移灶才能诊断为垂体癌。很多侵袭性垂体腺瘤侵润、侵袭鞍区周围结构，如骨质、硬膜、神经、血管、海绵窦、脑组织等，但其仅局限在鞍区，不能称之为垂体癌。另外，其他恶性肿瘤转移到垂体的转移灶也应与垂体癌区别。大约88%的垂体癌是激素泌类型的，常见的是促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)型和泌乳素（prolaction，PＲL)型，而无功能型垂体癌较少见。垂体癌的转移灶多为脑、脊髓、脑膜，而远处器官包括肝、骨、心脏、卵巢和淋巴结。2.垂体癌的诊断在垂体腺癌和不典型垂体腺瘤、侵袭性巨大垂体腺瘤之间，没有明显的组织学差别。垂体腺癌的诊断确定往往是在转移灶发现之后确定，而且也只有出现转移灶才能称为垂体癌，而它在转移前只表现为一个单纯的垂体腺瘤的临床特点，因此垂体癌的诊断常延迟滞后，早期诊断困难。实际上，75%的垂体癌是在尸检时发现的垂体癌的诊断需要肿瘤向远处播散的病灶的出现，因此认识了解从良性垂体腺瘤发展到恶性的潜伏期是很重要的。Pernicone等报道从最初的诊断为腺瘤到转变成癌的间隔期为0.3～18年(平均6.6年)，PＲL型垂体癌的潜伏期约为5年，而ACTH型垂体癌的潜伏期约为10年。同时发现原发灶和转移灶是很罕见的。垂体癌的判定需要原发灶与转移灶的病理诊断以及影像的支持。如果能在转移之前预测哪些垂体腺瘤会发展成为垂体癌，实现垂体癌的早期诊断，那么对于其治疗和预后会大有帮助。但是，到目前为止，尚没有方法能够区别垂体腺瘤和早期垂体癌。Ki-67标记指数曾用来评价垂体癌和侵袭性垂体腺瘤的有丝分裂增殖活动的情况。Thapar等Scheithauer等为了研究Ki-67标记指数与临床侵袭性的关系，对54个垂体腺瘤和6个垂体癌进行了评估，发现垂体癌的Ki-67标记指数远高于侵袭和非侵袭垂体腺瘤。因此，对于不典型垂体腺瘤(Ki-67标记指数＞3%，p53广泛阳性)，尤其是Ki-67标记指数＞20%的病例，需要密切随访。对于Ki-67标记指数＞20%的垂体肿瘤，有学者建议诊断为垂体原位癌3.垂体癌的治疗及预后多数垂体癌早期就表现出侵袭性，对其进行各种干预治疗，效果均不佳，手术后很快复发，并进展成为恶性。尽管对垂体癌采取了手术、放疗和化疗等综合治疗，但只是起缓解作用，预后较差。全身转移的垂体癌平均生存期为12个月，中枢神经系统转移的患者平均生存期为2.6年。4.手术治疗手术治疗垂体癌广泛侵袭鞍底、斜坡或者海绵窦，因此外科手术很难治愈。为控制垂体腺癌，可能需要一次或多次手术切除，手术可以做到大部切除、次全切，有时甚至可以全切。同时，为了控制转移灶引起的相关症状，还需要切除转移灶，多数病例的死亡是难以控制的占位效应。手术可以解除对周围视神经、垂体柄、垂体等的压迫，尤其当转移到脊椎时，可解除对脊髓和神经根的压迫，立刻缓解症状;可以帮助最终诊断;可以反复手术切除转移灶，与放、化疗协同控制肿瘤。神经内镜在颅底手术入路的发展使得它在一些情况下比开颅手术具有更大优势。5.放射治疗虽然分割放疗和立体定向放射治疗已普遍用于对药物和/或手术治疗耐受的垂体腺瘤，但尚无大量病例系统评价分析垂体癌放射治疗效果。报道的大多数病例报告也只是短期控制，长期效果较差。放疗一般用来抑制次全切除的垂体肿瘤和转移灶的再生长，抑制垂体癌的转移播散，放疗能一定程度上改善症状，但对治疗及预后并无根本决定作用。与放疗相比，手术相对更为重要，因手术切除肿瘤可以迅速缓解症状并为明确诊断提供价值，为放疗减少肿瘤负荷。有研究显示术后接受放疗，放疗的病例增殖指数比未接受放疗的患者有所降低，且减少中枢神经转移。6.激素靶向药物治疗对于PＲL型垂体腺癌，与垂体腺瘤相比，往往需要更高剂量的药物。多巴胺受体激动剂最初能使血清PＲL水平下降及肿瘤缩小，但很快肿瘤会发生逃逸机制，使血清PＲL水平迅速反弹，肿瘤增大。对于垂体腺癌这些药物往往是无效的，。生长抑素类似物对于生长激素垂体腺癌具有一定疗效，能够使血清生长激素水平下降、肿瘤回缩，但也有报道生长抑素类药物奥曲肽和兰曲肽并不能抑制激素分泌性的垂体腺癌的肿瘤生长。ACTH型垂体肿瘤主要表达生长抑素受体亚型5，而新一代生长抑素类似物帕瑞肽能与受体亚型5紧密结合。有报道帕瑞肽与替莫唑胺联合治疗1例ACTH型垂体癌，可以抑制ACTH的分泌，使颅内、脊髓和肝的转移灶缩小7.化疗最常用的治疗方法包括环己亚硝脲和5-氟尿嘧啶的联合治疗，能延缓垂体癌的进展，但全身化疗结果令人失望，这可能是因为垂体腺癌细胞分化良好的特性。2006年，首次报道了1例PＲL垂体腺癌患者应用替莫唑胺后效果明显。之后，更多的研究报道了替莫唑胺治疗垂体腺癌取得令人鼓舞的效果。有研究15例PＲL和ACTH型垂体腺癌患者，经替莫唑胺治疗后，9例(60%)替莫唑胺治疗效果好，同时发现甲基鸟嘌呤甲基转移酶蛋白低表达的患者对替莫唑胺反应更好。8.替莫唑胺治疗Lim认为TMZ具有易通过血脑屏障的特性，且为细胞周期非特异性药物，可以抑制各期的肿瘤细胞生长，具有广谱的抗肿瘤作用，TMZ更适合像垂体肿瘤这种缓慢生长的肿瘤。Sheehan等用垂体瘤细胞系进行TMZ抑制细胞增殖及减少激素分泌试验，认为TMZ对治疗侵袭性垂体瘤是有效的。Kovacs等通过组织学、免疫组化及电子显微镜等方法对经TMZ治疗的肿瘤标本及未经TMZ治疗的肿瘤标本进行对比研究，发现经TMZ治疗的肿瘤标本呈现坏死、出血、结缔组织增生、炎症反应、神经元变性等病理现象，因此认为TMZ可以治疗难治性垂体瘤、垂体癌。9.替莫唑胺治疗适应症国内外的学者普遍将TMZ当成一种挽救式的治疗方法用于治疗难治性垂体瘤和垂体癌。Syro等初步总结了使用TMZ的适应证:①对溴隐亭或卡麦角林抵抗的侵袭性泌乳素瘤患者，经手术和放疗后仍持续生长者;②侵袭性促肾上腺皮质激素型垂体瘤患者，尤其是手术和放疗未治愈的克鲁克细胞和Nelson综合征变异者;③复发及经多次手术和放疗后仍持续生长的无功能垂体瘤患者;④复发及由于肿瘤质硬及纤维化致多次手术和放疗仍不能成功切除、并继续生长的垂体瘤患者;⑤垂体腺癌。10.替莫唑胺治疗给药方法目前的给药方法主要有以下2种:①标准给药方案:这是目前大多数作者所采用的方法，每一治疗周期为28d，剂量为按体表面积口服一次150～200mg/m2，1/d，连续服用5d。②剂量密集方案(dose-denseschedule):Bush等人采用2种方式进行治疗:①75mg/m2，1/d，连续服用21d，28d为一治疗周期。②75mg/m2，1/d，连续服用18d，28d为一治疗周期。这种疗法具有减少肿瘤细胞的甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(lowO6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)，从而防止因肿瘤缺乏启动子甲基化而产生耐药。使用TMZ治疗难治性垂体瘤及垂体癌的最佳周期数目前尚未见报告，在目前所查及的文献中，使用TMZ的周期数各异，多数为12个周期，最多的见于Ｒaverot等报道的24个周期。11.替莫唑胺治疗疗效评估①根据肿瘤的组织学进行疗效预估。Ｒaverot等认为TMZ的疗效因垂体瘤的性质不同而有所不同，在垂体癌和侵袭性垂体瘤中具有分泌功能的肿瘤其TMZ疗效比无功能肿瘤好;在有分泌功能的垂体瘤中泌乳素型垂体肿瘤TMZ的疗效比促肾上腺皮质激素型垂体肿瘤好。②免疫组化。Ortiz等认为MGMT的表达水平和TMZ的疗效存在负相关性，即MGMT高表达的垂体肿瘤对TMZ不敏感，而MGMT低表达的垂体肿瘤对TMZ较敏感，MGMT可以用来预估TMZ的疗效。12.分子靶向治疗依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。垂体腺瘤磷酸肌醇3位羟基激酶/丝苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路表达上调，依维莫司已被证明能延长高级别胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期，给垂体癌的治疗带来新的希望。另一个值