脂质体阿霉素简介

里葆多®LIBOD(聚乙二醇脂质体多柔比星)全新的脂质体靶向化疗药物目录－阿霉素简介－脂质体药物简介－里葆多®简介－里葆多®的优势和适应症－里葆多®在临床应用中的地位－里葆多®在各适应症应用中的优势－里葆多®的推荐临床剂量阿霉素简介性状：橘红色针状结晶或粉末，易溶于水结构特点：分子中有一个蒽环作用机制：能嵌入DNA的相邻碱基对之间，使DNA链断裂，阻碍DNA及RNA的合成药物分类:抗肿瘤抗生素、插入DNA中干扰模板作用的药物、细胞周期非特异性药物适应症：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等，抗瘤谱极广优势：抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效，为临床最常用的抗肿瘤药物之一缺点：有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应，病人难以耐受脂质体简介定义：脂质体（Liposome）是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，组成膜的双分子膜之间为亲脂性，膜厚度约4nm.脂质体的分类：小单室脂质体（SUV）：粒径小于200nm的单室脂质体大单室脂质体（LUV）：粒径小于200nm~1000nm的单室脂质体多室脂质体（MUV）：粒径在1μm~5μm脂质体的结构药物磷脂双分子层LipidMembrane脂质体药物传输系统的优势由磷脂在水中自发形成，制备工艺相对简单在人体内具有无毒、无免疫原性，可降解、缓释等特点能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用，使药物稳定抵达靶组织后释放，减少所需药量，降低毒副作用小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性，还可制成免疫脂质体实现主动靶向性由于脂质体的亲水和亲脂两重特性，能够携带脂溶性药物通过血液循环到达靶组织，弥补一些重要脂溶性药物不溶于水的缺陷里葆多®简介里葆多®（LIBOD）即盐酸多柔比星脂质体注射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD，PegylatedLiposomalDoxorubicin）是一种采用先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿瘤治疗学上具有疗效提高，心脏毒性和骨髓抑制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势.里葆多®的结构多柔比星Doxorubicin磷脂双分子层LipidMembrane聚乙二醇（PEG）85-100nm长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集•PEG修饰后可逃避免疫系统延长循环时间•药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态药物不断向肿瘤组织富集PEG包裹SerumProteins里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮From:Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集•静脉注射90分钟后，里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。•Hot-spotfluorescencecharacterizesheterogeneouspermeabilityoftumormicrovasculature里葆多®的结构和药代动力学优势极少被正常组织摄取不能通过正常血管内皮间隙（≤40nm）到达正常组织血浆中93%-98%的多柔比星以脂质体形式存在，在抵达肿瘤组织后才释放。靶向性地通过肿瘤新生血管内皮间隙（≥500nm）到达肿瘤组织药物能够持续向肿瘤组织聚集阻止脂质体与血浆调理素结合，逃避RES系统的识别清除，带来超长循环时间（半衰期为74小时）肿瘤组织药物浓度：正常组织药物浓度＞20倍显著降低心脏毒性和脱发、骨髓抑制等不良反应最大累积剂量＞950mg/m2极大增强抗肿瘤活性逆转以P-gp膜蛋白泵为主导的多药耐药高相变温度磷脂双分子膜多柔比星聚乙二醇（PEG）亲水保护层85-100nm均匀超微粒径里葆多®在人体中的作用途径A.静脉注射进入血液循环保持稳定B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用里葆多®的治疗优势应用广泛:聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛、最有效的脂质体抗癌药物，适应症极为广泛.毒性小:它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷，其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少.疗效更好:由于能够持续向肿瘤组织聚集，肿瘤局部药物浓度更高，抗肿瘤活性更强，并能部分逆转以P-gp膜蛋白泵为主导的多药耐药.乳腺癌卵巢癌恶性淋巴瘤（NHL）多发性骨髓瘤（MM）其他：非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、上消化道癌、头颈部肿瘤里葆多®的主要适应症里葆多®在临床应用中的地位乳腺癌：含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助、新辅助化疗一线方案，拥有更优异临床表现的里葆多®LIBOD可以替代这些联合方案中的传统蒽环类药物.卵巢癌：其中里葆多®LIBOD是复发性卵巢癌治疗的首选用药（包括单药治疗和联合方案治疗）.淋巴瘤和多发性骨髓瘤：蒽环类药物是这两类疾病的一线化疗方案基础组成药物，里葆多®LIBOD可以替代这些传统蒽环类药物获得更好的疗效.里葆多®在各适应症应用中的优势里葆多®在乳腺癌中应用优势里葆多®在卵巢癌中应用优势里葆多®在血液肿瘤中应用优势里葆多®在乳腺癌治疗中的优势里葆多®在乳腺癌中应用优势PLD与DOX单药治疗对比用药方法：PLD组：50mg/m2，28天为1周期DOX组：60mg/m2，21天为1周期观察目标：PFS，OS毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发等观察病例人数：PLD组：254人DOX组：255人PLD50mg/m2四周方案与传统多柔比星60mg/m2三周方案等效无进展生存时间(PFS)比较HR=1.00(95%CIforHR0.82–1.22)AnnalsofOncology15(2004):440–449总生存时间比较（OS）HR=0.94(95%CIforHR0.74–1.19)AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD50mg/m2四周方案与传统多柔比星60mg/m2三周方案等效PLD较传统多柔比星心脏毒性低PLD单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低HR=3.16;95%confidenceinterval(CI)1.58–6.31;P0.001;AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD心脏毒性极低在应用ＰLD累积剂量超过500mg/m2患者中，无论以前是否曾应用过传统多柔比星，都显示了极低的心脏毒性。AnnalsofOncology11（2000）:1029~1033,PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD与DOX比较大大降低患者脱发比例PLD组（N=254）DOX组（N=255）总发生率20%66%G3-G4级脱发7%54%方案设计:PLD35mg/m2IVd1PTX175mg/m2IVd1每21天为1周期,连用6个周期。AnnalsofOncology13(2002):1737–1742“聚乙二醇脂质体多柔比星联合紫杉醇进行局部晚期乳腺癌新辅助化疗：希腊肿瘤协作组的II期试验”PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著参考疗效PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著AnnalsofOncology13(2002):1737–1742PLD与曲妥珠单抗联用心脏毒性低方案设计PLD50mg/m2，IV，d1曲妥珠单抗IV4mg/kg，第一周负荷量，然后每周2mg/kg，d2每21天为一周期，最多使用6个周期结果总反应率为52%，38%疾病稳定优势避免传统多柔比星与曲妥珠单抗联用治疗HER-2过表达患者时心脏毒性的增加JClinOncol24(2006):2773-2778心脏毒性仅限于LVEF的下降PLD可用于转移性乳腺癌的维持治疗方案设计治疗组66例患者AT续贯治疗后，采用PLD40mg/m2维持治疗，每28天为一疗程，连用6个疗程对照组70例患者采用单纯AT续贯治疗不良反应未出现LVEF降低和充血性心力衰竭恶心、呕吐和脱发的发生率可忽略不计Abstractpresentationfromthe2007ASCOAnnualMeetingPLD维持治疗可显著延长TTP中位TTP比较（月）9.9616.04024681012141618单纯A→T续贯治疗组（n=66）A→T续贯+PLD维持治疗组（n=70）维持化疗后患者中位TTP可增加66%里葆多®乳腺癌应用的优势总结应用里葆多®心脏毒性、脱发、骨髓抑制的毒副作用显著低于传统阿霉素应用里葆多®联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著应用里葆多®治疗HER-2过表达患者可避免传统阿霉素与曲妥珠单抗联用时心脏毒性的增加里葆多®用于转移性乳腺癌的维持治疗可显著延长患者TTP里葆多®是乳腺癌治疗中含蒽环类药物方案的一个更为优秀的选择，是“不伤心、不脱发”的阿霉素里葆多®在卵巢癌治疗中的优势里葆多®在卵巢癌治疗中的应用PLD联合卡铂治疗铂类敏感复发性卵巢PLD与拓扑替康单药治疗复发性卵巢癌比较PLD联合卡铂一线治疗晚期卵巢癌PLD联合卡铂（C-D方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌疗效优于紫杉醇联合卡铂（C-P方案）2009AmericanSocietyofClinicalOncology.Abstract＃LBA5509研究设计以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者（n=976）PLD+卡铂（C-D方案）PLD30mg/m2IVd1q4w卡铂AUC5IVd1q4w紫杉醇+卡铂（C-P方案）紫杉醇175mg/m2IVd1q3w卡铂AUC5IVd1q3w两方案组均连用6个周期以上研究结果—疗效研究结果—不良反应PLD单药治疗复发性卵巢癌疗效优于拓扑替康，患者更易于耐受JournalofClinicalOncology,14（2001）:3312-3322研究结果—PFS两组PFS相当，但更趋向于PLD单药组（p=0.095）研究结果—PFS在铂类耐药病人中，两组PFS相当（p=0.733）在铂类敏感病人中，PLD组的PFS优于拓扑替康组（p=0.037）研究结果—生存时间两组相当，但更趋向于PLD单药组（p=0.341）在铂类耐药病人中，两组生存时间相当（p=0.455）研究结果—生存时间在铂类敏感病人中，PLD组的生存时间优于拓扑替康组（p=0.008）研究结果—不良反应PLD组的不良反应发生程度显著低于拓扑替康组研究结果—不良反应PLD组发生的不良反应中以轻、中度的手足综合征及口腔炎为主总结PLD单药治疗复发性卵巢癌与单药拓扑替康相比，疗效更好PLD组不良反应发生率较低，患者更易耐受PLD联合卡铂（CLD方案）可用于晚期卵巢癌的一线治疗（对比紫杉醇联合卡铂）2009AmericanSocietyofClinicalOncology.Abstract＃LBA5508研究设计PLD+卡铂（CLD方案）PLD30mg/m2d1q21d卡铂AUC5d1q21d紫杉醇+卡铂（CP方案）紫杉醇175mg/m2d1q21d卡铂AUC5d1q21d两方案组疗程均为6个周期研究结果—生存率具有靶病变组织患者中（n=290），两组生存率相当研究结果—完全反应率无靶病变组织患者中（n=182），两组完全反应率相当研究结果—CA-125在仅检测CA-125的患者中（n=168），两组CA-125检测正常比例相当研究结果—不良反应里葆多®临床应用总结里葆多®联合卡铂治疗铂类敏感复发卵巢癌疗效显著里葆多®单药治疗复发性卵巢癌，疗效显著，患者更易耐受里葆多®联合卡铂经临床证实可用于晚期卵巢癌的一线治疗里葆多®是目前最优秀的卵巢癌靶向化疗药物里葆多®在血液肿瘤治疗中的优势PLD不良反应发生率极低上图所示共194位各型恶性血液肿瘤