肾淀粉样变

肾脏淀粉样变性肾内科王洪霞2命名淀粉样变性是由德国学者Virehow在1860年命名,由不溶性淀粉样物质异常沉积在组织器官中引起,因其接触碘与硫酸时出现与淀粉相似的反应而得名。3定义淀粉样变性（Amyloidosis）是一组蛋白质以异样的纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构和功能改变引起相应的临床表现的特异质疾病。4病因病因不明：可以是原发性的，也可以是获得性的可累及多个系统及脏器,也可以累及单个器官病程可呈良性经过，也可以呈恶性经过5观察肉眼：粉红或灰白石蜡样普通光镜：无细胞成分的组织电镜：纤细、不分枝、僵直的纤维6构成①淀粉样多肽(amyloidogenicpolypeptides):这是组成淀粉样物质的主体。不同来源的淀粉样物质均有其独特的淀粉样多肽结构,作为单体参与形成多聚化β－片层结构。迄今为止,已发现20多种不同的淀粉样多肽。②淀粉样物质附加成分7各成分的作用淀粉样的蛋白纤维（淀粉样多肽）是相应的前体蛋白部分水解断裂的片断，是淀粉样变性生化分类的基础。血清淀粉样P成分(serumamyloiｄPcomponent,SAP)SAP是一种糖蛋白,在钙离子存在的情况下,能通过特殊模序和淀粉样物质共有构象结合,抵制相应酶的蛋白水解作用,保护淀粉样物质8主要成分与作用糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)：GAGs是由二糖(糖醛酸/己糖胺)单位重复聚合形成的多糖链,可以和蛋白质核心共价结合，与淀粉样变密切相关。载脂蛋白E：是一种富含精氨酸的碱性蛋白,可能通过发挥病态分子伴侣(pathologicalchaperone)的作用,参与淀粉样物质的沉积。9淀粉样变性发生机制蛋白质的特定折叠是它正确行使其功能的基础。如果折叠过程发生异常,形成错误的空间结构,蛋白质不仅丧失其生物学功能,甚至可能导致疾病。10淀粉样变性的发生机制影响蛋白质折叠方式的因素有:①蛋白质的氨基酸组成②环境因素：环境因素可以影响蛋白质特定构象的形成。③纠错程序：该过程发生障碍,将导致异常蛋白质的聚集。11淀粉样物质形成途径①在细胞内,蛋白质肽链在内质网中合成、折叠,通过细胞质控机制,分泌至细胞外;在细胞外,正常蛋白质可行使正常的功能,参与正常代谢。②在特殊环境中,变异体易从完全折叠状态转变为部分折叠状态,重新经历生理性折叠途径的部分程序。在这一过程中,部分解链的多肽可以生成错构分子,从而发生自我聚集,形成淀粉样物质局部沉积。其中,寡聚体,或初原纤维,可以通过促进靶组织细胞的凋亡介导细胞毒性。淀粉样物质形成途径淀粉样变性分类14分类淀粉样变性病是病因及组成成分不同、临床表现相似的一组疾病。根据淀粉样蛋白主要构成分类,有由轻链蛋白组成的轻链蛋白型(AL型)(见于原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤伴发的淀粉样变)由血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀粉样蛋白A型(AA型)(见于继发性淀粉样变和部分家族性淀粉样变)。15发病机理尚不完全明确主要有以下三种方式损伤组织和器官①物理方式②细胞毒作用③诱导细胞凋亡16肾淀粉样变性17定义淀粉样变性病是一种由淀粉样蛋白在组织内沉积引发的疾病。可累及多个系统及脏器,少数情况下仅发生在某一组织,累及肾脏者称为肾淀粉样变。在肾脏病中,它相对少见,一般占全部肾活检患者的0.5%～1.0%,占继发性肾脏疾病的4%～5%。18概述肾淀粉样变是系统性淀粉样变性病的一个组成部分。其临床特点是:中老年起病,多表现为肾病综合征,血尿不突出,治疗反应差,易发展为肾功能不全以及多系统受累(如巨舌、皮疹、肝脾大、胃肠道功能异常、心肌肥厚、低血压等)。19概述据统计，老年及老年前期肾脏病中，肾AL占肾病综合征的9.1%~15%,其中绝大多数为原发性淀粉样变性病，即轻链蛋白沉积型（AL）所形成。20原发性肾淀粉样病因AL型淀粉样变性病是异常的轻链蛋白和少数重链蛋白沉积造成的部分病例可发现多发性骨髓瘤等单克隆免疫球蛋白异常沉积多数为无因可查的原发性淀粉样变性病近年的发病率在增高目前我们所见到的肾淀粉样变多属此类。21继发性肾淀粉样变病因常有慢性破坏性炎症性的前驱病灶如：①慢性空洞型肺结核、②慢性化脓性骨髓炎、③类风湿关节炎、④慢性支气管扩张症、⑤肺脓肿、⑥Ⅲ期梅毒等,去除前驱性病灶是治疗继发性淀粉样变的关键,22肾脏病理光镜下：可见无结构的特殊蛋白不均匀地沉积于肾小球、小动脉乃至肾间质,刚果红染色阳性。高锰酸钾氧化法可以对原发性和继发性淀粉样变性病进行鉴别。23肾脏病理原发性不受高锰酸钾氧化的影响,刚果红染色仍为砖红色;继发性经高锰酸钾氧化后,刚果红染色则转为阴性。这一方法简便易行,目前在国内仍常规使用。总之,典型肾淀粉样变单凭肾活检的光镜检查就可确诊,但是,早期肾淀粉样变诊断则比较困难。24肾脏病理原发肾淀粉样变（AL）早期：光镜：组织学改变均较轻微,仅表现为肾小球系膜细胞和系膜基质轻度节段性增生,肾小球基底膜(GBM)空泡变性及轻度增厚(图1)。25262728293031323335免疫荧光免疫荧光:免疫球蛋白和补体均阴性;有的仅表现为亮度较弱的IgG及C3阳性,沿肾小球毛细血管壁沉积;还有表现较弱的肾小球系膜区沉积的免疫球蛋白和补体C337轻链蛋白沉积轻链蛋白(κ、λ)的免疫电镜检测免疫电镜可见显示轻链沉积的胶体金颗粒特异定位于淀粉样纤维部位,每个病例均被单一品种轻链蛋白(κ或λ)标记。标记结果与免疫荧光相似(κ链4例,λ链11例),标记效率高,特异性强(图5)。38电镜电镜观察:均可在系膜区见到小片状杂乱分布的细纤维结构,纤维直径8～10nm,根据纤维直径和发病特点,符合淀粉样纤维。部分肾小球基底膜的不同部位也可见束状或片状分布的淀粉样纤维,小动脉壁也可见淀粉样纤维结构分布40特殊染色刚果红染色:电镜发现肾小球内的淀粉样纤维后,补作刚果红染色,显示肾小球内有强弱不等的阳性表现42临床表现蛋白尿：是肾淀粉样变常见的临床表现。尿蛋白从少于500mg/d到多于30g/d不等。许多患者肾病综合征表现，往往合并高胆固醇血症和高三酰甘油血症。严重低蛋白血症和利尿剂抵抗的水肿多见。肾功能损害：多数患者GFR随淀粉样蛋白的不断沉积而逐步降低。病变局限于小管间质时，蛋白尿轻微，Scr升高、GFR降低是其主要临床表现。肾小管功能异常：AL淀粉样变可伴有近端小管功能障碍，表现为肾性糖尿、肾小管性酸中毒，少数患者表现为Fanconi综合征。淀粉样蛋白沉积在集合管周围可引起肾源性尿崩症，临床少见。43低血压：淀粉样变患者常出现低血压，即使在肾功能不全晚期，高血压的发生率也明显低于其他原因所致的肾功能不全，其主要原因是由心脏肾上腺及自主神经受累所致。总的来说，小管间质病变的进展较小球病变者要慢，AA淀粉样变和遗传性淀粉样变进展比AL淀粉样变慢。目前尚缺乏淀粉样变沉积程度和临床表现相关性的充分研究，肾活检结果不能预测尿蛋白或GFR降低程度。44临床分期临床前期(Ⅰ期)：无任何自觉症状及体征，辅助检查亦无异常。此期可长达5-6年之久，常通过其他累及脏器的活检予以明确诊断。蛋白尿期(Ⅱ期)：蛋白尿为最早表现，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿。肾病综合征期(Ⅲ期)：多为难治性肾征，可并发肾静脉血栓，影像学检查见肾脏增大。一旦出现肾病综合征期，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10％。45终末期肾脏病期(Ⅳ期)：继肾病综合征之后出现进行性肾功能减退，重症死于肾衰竭。由肾病综合征发展至终末期肾脏病一般需1-3年不等。淀粉样物质沉积于肾小球的程度亦与肾功能相关。肾小管及肾间质偶可受累，部分病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等表现。大部分病人在Ⅰ、Ⅱ期被漏诊或误诊，到Ⅲ、Ⅳ期就疗效差，所以肾脏病理检查显得尤为重要。46肾外器官表现原发性淀粉样变：常见消瘦、疲乏等非特异性表现，伴多脏器受累。50％以上患者有消化系统受累，常出现腹泻、便秘；75％以上患者伴肝脏受累，主要表现为肝大；40％累及心脏，引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，严重者可猝死，为最常见死因；舌受累表现为巨舌；自主神经受累可表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱等；周围神经受累可表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常、肌张力低下和腱反射低下；骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症；40％的患者可有皮肤受累。47自主神经受累可表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱等；周围神经受累可表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常、肌张力低下和腱反射低下；骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症；40％的患者可有皮肤受累。48肾外器官表现继发性肾淀粉样变：多继发于类风湿性关节炎、慢性感染性疾病(如结核、支气管扩张、慢性化脓性感染和肠道感染等)或肿瘤等，肝、脾肿大为常见表现，重症患者可有肝功能减退、门脉压升高、腹水等表现，黄疸罕见。家族性淀粉样变：属于常染色体显性遗传。临床表现为反复发作的短暂的发热、腹痛、关节肿痛、皮肤红斑、荨麻疹等。血液透析相关性淀粉样变：长期血液透析患者血中2-微球蛋白多聚体的淀粉样蛋白异常增高，临床表现为腕管综合征和淀粉样关节炎。51AL和LCDD的区别轻链沉积病(lightchaindepositiondisease,LCDD)和轻链型淀粉样变(amyloid,AL)均属于单克隆免疫球蛋白轻链的异常产生并沉积于全身组织而引起的系统性疾病常继发于淋巴细胞增生性病变。肾为最常见的受累器官,常导致进行性肾功能衰竭。52AL和LCDD的区别肾LCDD和AL的诊断依赖于肾活检组织的病理检查,其中电镜检查具有重要诊断价值。包括多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)、淋巴瘤53肾LCDD病理改变肾LCDD典型的组织学改变：肾小球改变：结节状肾小球病,肾小球系膜细胞和基质增生呈结节状,类似糖尿病结节状肾小球硬化症;肾小管改变：肾小管基底膜增厚、皱缩伴有分层,其外侧可见强折光的、嗜伊红的、PAS阳性的带状物质分布LCDD:GBM内侧的细颗粒状电子致密物质(电镜×6700)LCDD:TBM及肾间质毛细血管(Capi)基底膜(BM)外侧的粗颗粒状或絮状电子致密物(↑)(电镜×5000)LCDD:TBM外侧的粗颗粒状物质被κ轻链标记(免疫电镜×14000)AL:电镜可见肾小球系膜区(Ms)分布的细纤维结构(电镜×10000)AL:肾小球系膜区(Ms)的纤维被λ轻链标记(免疫电镜×14000)59临床区别LCDD常以突出的肾症状为首发表现,肾外受累多晚于肾症状,后期也可出现心、肝、神经及血管等多系统受累的表现;肾病综合征的发生率低于AL,但肾功能不全发生率较高(约60%～70%),甚至可出现急性肾功能不全;60临床区别轻链型AL也表现明显的肾脏症状,但同时可伴有多器官(心、肝、脾、消化道等)受累的表现,少数病例甚至以肾外表现为首发症状。肾病综合征发生率(83.3%)高于LCDD,肾功能不全发生率较低(约20%～30%);仅少数(10%～15%)继发于淋巴细胞增生性疾病,多数为原发性。临床病程进展与免疫球蛋白轻链的沉积程度密切相关。61AL型淀粉样变的治疗MP方案：其机制为抑制潜在的浆细胞功能紊乱，从而防止免疫球蛋白轻链形成。马法兰6~8mg/m2/d，同时泼尼松40~60mg/d口服4-7d，4~6周1次，疗程为1年。马法兰经肾代谢，GFR30ml/min者不宜使用。VAD方案：药物剂量不受肾功能限制，也可作为一线治疗。长春新碱0.4mg/d、阿霉素10mg/d静脉滴注各4d，同时地塞米松40mg/d连续4d，4周内重复治疗。62MD方案：口服马法兰10mg/m2/d及地塞米松40mg/d，4d一个疗程，每6周1次，共18次。TD方案：沙利度胺(THAL)联合大剂量DXM治疗CTD方案：环磷酰胺(CTX)、THAL联合大剂量DXM治疗63AL型淀粉样变的治疗大剂量静脉应用马法兰联合自体干细胞移植的方案(highdoseme