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类风湿性关节炎（RheumatoidArithritis,RA)2020/2/292•教学大纲要求：•1、掌握临床表现，实验室检查，诊断及治疗原则；•2、熟悉基本的病理改变；•3、了解病因及发病机制。2020/2/293一、定义及发病情况：•RA是一种累及周围关节为主的全身性自身免疫性疾病。•其特征：对称性、周围多个关节慢性炎性病变。•临床表现：关节疼痛、肿胀、功能下降，本病呈慢性经过，病变增剧和缓解反复交替进行。•发病年龄：80%发病于30-50岁，也见于儿童。女性发病率比男性高2～3倍。•患病率：0.32-0.36%。欧美白人：1%。2020/2/294二、病因•（一）感染因子：•病毒改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达•支原体活化B细胞•细菌(超抗原)活化T细胞细胞因子•感染因子的某些成份和人体自身•抗原通过分子模拟•自身免疫性反应2020/2/295•(二）遗传倾向：•1、流病学调查RA有家族性•2、同卵双胎中RA的发病率为15%；•3、RA有易感基因：HLA-DR、DQ、T细胞受体基因、TNF基因、性别基因、球蛋白基因等2020/2/296三、发病机制•Ag(消化、浓缩）＋MHC-ⅡT细胞的受体识别辅助性T细胞活化细胞因子：IL-2IFN-γ••B细胞活化TNFαIL-1IL-6IL-8•RF和其他抗体破坏关节滑膜慢性CRP•软骨和骨炎症ESR•与Ig形成免疫复合物，经补体激活诱发炎症•Fas和Fas配体滑膜细胞凋亡RA滑膜炎免疫反应持续。2020/2/297四、病理（一）滑膜炎是RA基本病理改变。•急性期：表现为渗出性和细胞浸润性，滑膜下层有小血管扩张，内皮细胞肿胀、细胞间隙的增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。•慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛（血管翳）样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下骨质。血管新生和纤维组织形成。（二）血管炎可发生于关节外任何组织。主要累及中、小动脉和静脉，表现为：管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜增生导致血管腔的狭窄或堵塞。2020/2/298五、临床表现•常以缓慢起病，出现明显症状前数周可以有低热、乏力、全身不适、体重下降等，以后出现明显的关节表现。少数则有较急剧的起病。•（一）关节表现：•1、晨僵：95%，时间，与病情活动有关。•2、痛与压痛：早，对称，次序。•3、关节肿：关节腔积液和关节周围软组织炎症，对称，梭形。•4、关节畸形：晚期，•5、颈椎，肩、髋关节和颞颌关节均可受累。2020/2/299•6、关节功能障碍，分四级：•Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作；•Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工•作，但参加其他项目活动受限；•Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种•职业工作或其他项目活动受限；•Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均•受限。2020/2/2910•RA关节炎的特点：•主要累及小关节；•对称性；•慢性反复发作；•个体间病情发展和转归差异大；2020/2/2911（二）关节外表现•1、类风湿结节：出现率20－30%，部位，对称分布，与疾病活动有关。•2、类风湿血管炎：任何部位。•3、肺：肺间质病变，结节样改变，胸膜炎。•4、其他脏器：心包、胃肠道，肾（淀粉样变性），神经系统（脊髓受压，腕管综合症），血液系统（贫血，Felty综合症）。•5、干燥综合征：发生率30－40%。2020/2/2912六、辅助检查•（一）血象：•（二）ESR•（三）CRP•（四）自身抗体：2020/2/2913•1、类风湿因子(RF)•乳胶凝集试验：IgM-RF•ELISA法：IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF•1)单独检测IgM-RF灵敏度为66.7%,同时检测三种抗体灵敏度为84.2%。•2)IgG-RF出现最早，在确诊的RA中浓度最高，阳性率达77.7%；对IgG-RF阳性的“正常人”应注意随访。•3)三种抗体同时阳性在X线I期患者阳性为25.7%，II期为70%，Ⅲ、Ⅳ期为100%。•4)IgM-RF、IgA-RF与骨侵蚀关系密切，X线分期越晚，其滴度越高。2020/2/2914•2、其他自身抗体：•抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）•上述抗体均有利于RA的早期诊断，尤其对于不典型RA。•敏感性不如RF，特异性均高于RF。2020/2/2915•抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）的特点：2000年,Schellekens首次合成由21个氨基酸残基组成、含瓜氨酸的环肽(CCP),并以此为抗原,用ELISA方法检测RA患者血清中的抗CCP抗体,取得了满意结果。•用ELISA法检测抗CCP抗体，敏感性46.6%-50%特异性90%-96.6%•研究发现抗CCP抗体与早期RA强相关(ｐ=0.004)，故抗CCP抗体可应用于ＲＡ早期诊断。但与年龄、性别方面无相关性。2020/2/2916•（五）免疫复合物和补体。•（六）关节滑液：量增加，细胞数，粘•度差，糖含量低。•（七）影像检查：2020/2/2917•1、关节X线分期：•Ⅰ期：有关节周围软组织肿胀阴影，关节端•有骨质疏松。•Ⅱ期：关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄。•Ⅲ期：关节面出现虫凿样改变。•Ⅳ期：关节半脱位和关节破坏后的纤维性和•骨性强直。•缺点：有组织重叠影，早期病变难以发现。2020/2/2918•2、CT检查：•CT虽然能较平片更清楚地显示骨结构，对软组织的分辨率有所提高，但仍然无法清晰地显示关节软骨和滑膜。2020/2/2919•3、核磁共振（MRI）：•MRI能直接清晰地显示关节软骨、滑膜、肌腱和韧带等结构，并能早期发现关节腔积液、滑膜炎症增生、血管翳形成、关节软骨破坏等RA的病理改变。同时MRI能进行多层面多角度成像，还能利用计算机软件对图像和数据进行后处理重建和统计分析，对RA的诊断与鉴别诊断有重要意义。•目前许多国家已将MRI成像技术应用于RA的临床诊断和疗效评估。•（八）类风湿结节的活检：有助诊断。2020/2/2920七、诊断与鉴别诊断•美国风湿病学会1987年诊断标准：•1、晨僵每天持续至少1小时，病程至少6周；•2、有3个或3个以上的关节肿，至少6周；•3、腕、掌指、近指关节肿至少6周；•4、对称性关节肿至少6周；•5、有皮下结节；•6、手X线改变，至少有骨质疏松和关节间隙•变狭窄；•7、血清RF含量升高（滴度＞1：32）。•7项中符合4项即可诊断。2020/2/2921•鉴别诊断：•1、强直性脊柱炎•2、银屑病性关节炎•3、骨关节炎•4、系统性红斑狼疮•5、其他病因的关节炎（风湿热的关节炎、肠道感染或结核感染的反应性关节炎）2020/2/2922八、治疗•目的：•减轻关节肿痛和关节外症状（如发热）；•控制关节炎的发展，防止和减少关节的破坏，保持受累关节功能；•促进已破坏的关节骨的修复。2020/2/2923•（一）一般治疗：•急性期：休息，关节制动；•恢复期：关节锻练，理疗；•急性期、发热及内脏受累者需要卧床休息。2020/2/2924•（二）药物治疗•1、非甾类抗炎药物(NSAIDs)•是一组具有镇痛消肿、改善关节炎症状的药物。但不能改善病情。•NSAID可分为丙酸类、乙酸类、昔康类、吡唑酮类和昔布类。•目前根据其作用于COX的程度不同进行分类。2020/2/2925Cox抑制剂分类法：1、COX－1特异性：（只作用于COX-1，对COX-2无作用）阿斯匹林2、COX非特异性：（对COX－1和COX－2的抑制无差异）吲哚美辛（消炎痛）25mg-50mgtid布洛芬0.2-0.4tid芬必得（布洛芬缓释片）0.3Bid萘普生0.25-0.5tid双氯酚酸类：英太青（双氯酚酸钠缓释片）50mgBid扶他林（双氯酚酸钠缓释片）75mgqd奥贝（双氯酚酸钠缓释片）100mgqd2020/2/2926•3、选择性COX－2抑制剂：•（对COX－2的抑制作用明显高于COX－1）•美洛昔康（莫可比）7.5mgBid•依托度酸（罗丁）1片（含依托度酸400mg）qd•萘丁美酮（瑞力芬）0.5bid•4、COX-2特异性抑制剂：•（即使在大剂量也不对COX－1起作用）•塞来昔布（西乐葆）0.2bid•罗非昔布（万络）12.5-25mgqd2020/2/2927•使用NASID的注意点：•1、至少服用2周才能判断疗效；•2、不宜2种药物同时使用。2020/2/2928•2、改变病情药物治疗RA常用的改善病情药物药物名称作用机制用法副反应甲氨喋啶（MTX）抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时有抗炎作用7.5-20mg，每周口服或静注肝损、胃肠反应、骨髓抑制柳氮磺胺吡啶（SASP）机制不清楚，能抑制多种细胞因子产生（IL-1,IL-6和TNF等）从小剂量开始，达2克/日少来氟咪特主要抑制合成嘧啶的二氢乳酸脱氢酶，使活化的淋巴细胞受抑50mg，qd,3天后10-20mg,qd主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶升高、脱发、皮疹等羟氯喹干扰抗原提呈过程，抑制细胞因子，抑制NK细胞活性，抗炎作用，抗血小板作用，抗感染作用200mg,bid视网膜和非视网膜眼毒性硫代苹果金从最小剂量开始，qw,最大加至50mg,qw少金诺芬对抗原和某些有丝分裂原刺激的免疫反应的抑制作用，也能降低免疫球蛋白的产生。6mg，Bid少青霉胺能抑制IgG、IgM的产生，也可使血清中抗原抗体复合物减少。开始125mg,bid-tid,2-4周后加倍剂量至500-750mg/日，症状改善后减量维持胃肠反应，骨髓抑制，皮疹，口异味，肝肾损等雷公藤有抑制淋巴、单核细胞的作用20mg,tid，稳定后减量维持性腺毒性，皮肤色素沉着，甲软，肝损，胃肠反应硫唑嘌呤抑制细胞的合成和功能100mg/d，稳定后50mg/d骨髓抑制，肝肾损环孢素环孢素为一新型的T淋巴细胞调节剂，能特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性，3-5mg/kg/d血肌酐上升，血压上升2020/2/2929•3、糖皮质激素：•该药的抗炎作用最强，可使关节症状得到迅速缓解，改善关节功能，但不能根治，停药后会复发，且副作用大。2020/2/2930近年来国外大多数学者对皮质激素治疗RA的看法：1、小剂量强的松治疗RA一般不超过10-15mg/d，多采用5mgBid，主要是在其他方法无效时应用。2、小剂量强的松具有延缓RA患者骨侵蚀的作用。3、在使用时每天加用800-1000mg钙和400-800U的维生素D。4、疗程一般不超过6月。长期使用不仅可使骨密度下降，而且有骨强度和结构改变的危险。2020/2/2931•（三）手术治疗：•根据RA的不同时期可采用不同的手术治疗：•急性期：在关节炎症控制后可采用滑膜切除术，术后最好同时用DMARD。•晚期：患者可根据不同情况选择关节周围挛缩组织的松解、截骨矫形、关节成形、关节融合及关节置换术。2020/2/2932九、预后•10%患者在短期发作后可以自选缓解，不留后遗症。•15%在短时间内就进入关节和骨的明显破坏。•大多数呈复发和缓解交替过程，并出现轻重不等的关节畸形和功能受损。治疗早晚及方案是否合理对预后有一定的影响。•死亡原因：内脏血管炎，感染和淀粉样变性。2020/2/2933•超抗原：•超抗原（SAg)是能够特异性活化大量T细胞的细胞、病毒蛋白质。它与经典的蛋白质抗原不同，不需要抗原递呈细胞吞噬处理成为具有免疫优势的小分子肽抗原，而是以完整的蛋白质或部分降解的蛋白质分子形式激活T细胞。此外，SAg还可以通过多种机制多克隆激活B细胞。2020/2/2934•分子模拟学说•外源性微生物感染后，其某些特殊的蛋白抗原激发的免疫反应和人体自身抗原发生交叉反应，从而诱发自身免疫性疾病，其中外源性微生物蛋白起了一种模拟作用，这就是分子模拟学说。2020/2/29352020/2/29362020/2/29372020/2/2938手平片示骨质疏松，近端指间关节狭窄