嘧啶核苷酸的合成代谢

目录第八章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides赵瑞强13471024939目录核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)目录核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，核苷酸不属于营养必需物质。目录第一节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPurineNucleotides目录Bases/Nucleosides/NucleotidesBaseBase+Sugar=NucleosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)/`ædini:n//di:ɔksiə`denəsi:n/目录嘌呤核苷酸的结构GMPAMPAdenosinemonophosphateGuanosinemonophosphate/ə`denəsi:n//`gwɑ:nəsi:n/目录一、嘌呤核苷酸的合成代谢利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。从头合成途径(denovosynthesis)补救合成途径(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。目录肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成哺乳动物合成部位1、从头合成原料目录嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）甘氨当中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶CO2二八俩一碳目录2.合成过程IMP的合成AMP和GMP的生成formationofpurinesisbasedontheribosylgroupof5’-phosphoribose/raibəsil/核糖基目录R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶目录IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成目录R-5-P（5’-phosphoribose）ATPAMPPRPPKGly,onecarbonunits,Gln,CO2,AspinvolvedstepbystepIMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-phosphoribosyl-amine）GlnGluGlutaminePRPPamidotransferase(GPRT)PP-1-R-5-P（5’-phosphoribose1’-pyrophosphate,PRPP）目录AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶目录嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点目录3、从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节、交叉调节、多点调节目录〈1〉反馈调节(feedbackregulation)酶促反应的产物通过影响催化其生成的酶的活性来调节代谢的方式。（包括正、负反馈，以负反馈调节多见）产物IMP、AMP、GMP反馈抑制PRPP合成酶〈2〉多点调节(multipointregulation)除调节PRPP合成酶活性外，多种代谢物还可反馈调节酰胺转移酶、腺苷酸代琥珀酸合成酶、IMP脱氢酶的活性。〈3〉交叉调节（crossregulation)AMP与GMP互相促进对方的生成。目录(二)嘌呤核苷酸的补救合成腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶目录腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP目录补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。Salvagepathwaysareparticularlyimportantinbrain/marrowthatlackdenovopurinesynthesis目录Lesch-NyhanSyndrome(Occursprimarilyinmales)purinesynthesisisaboutincreased200-foldIncreaseduricacidSpasticity(痉挛)NeurologicaldefectsAggressivebehaviorSelf-mutilation(自残)ThemetabolicconsequencesofcongenitalHGPRTdeficiencyinLesch-Nyhansyndrome:/kən`dʒenitl/先天性的目录目录嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3目录（三）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）目录dNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)目录Theribonucleotidereductase,An(R1)2(R2)2-typeenzyme,hasR1(86kD)andR2(43.5kD)twosubunitsE.coliRibonucleotideReductaseRegulatesthelevelofcellulardNTPs目录二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖目录嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶目录Thescaleofuricacid(normalvalue):0.12～0.36mmol/L;male,0.27mmol/L;female,0.21mmol/L＞0.48mmol/L(8mg%),XanthineOxidaseandGout/gaut//`zænɵin//`ɔksideis/目录别嘌呤醇次黄嘌呤Allopurinol,whichinhibitsXO,isatreatmentofgout/æləu`pjuərinɔl/目录痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇目录不同生物分解嘌呤碱的最终产物不同：人类和灵长类动物：止于尿酸灵长类以外的哺乳动物：尿囊素大多数鱼类：尿素一些海洋无脊椎动物：氨植物的嘌呤的分解主要是在衰老叶子及储藏性的胚乳组织内，在胚和幼苗内不发生嘌呤的分解。当叶子进入衰老期，核酸发生分解，生成的嘌呤碱进一步分解为尿囊酸，然后从叶子内运输出并储藏起来，供来年生长用。这表明植物与动物不同，植物有保存并利用同化氮的能力目录第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides目录嘧啶核苷酸的结构目录一、嘧啶核苷酸的合成代谢(一)嘧啶核苷酸的从头合成合成部位主要是肝细胞胞液合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸目录AspartateGlutamineCO2154362ThemetabolicoriginofthesixatomsofthepyrimidineringinthesynthesisofUMP,pyrimidineringisformedfirst,thencombinedwithPRPP.目录合成过程尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸目录CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别目录胞嘧啶核苷酸的合成——在核苷三磷酸水平上进行ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi目录dTMP或TMP的生成——主要由dUMP经甲基化生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP目录从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-1.Activatedbysubstrates2.Inhibitedbyproducts天冬氨酸氨基甲酰转移酶CPSⅡ目录（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP目录二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶目录胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生目录一、嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等第三节核苷酸的抗代谢物目录次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构目录Analogsofpurine:8-氮杂鸟嘌呤NOHNNNHNSHNNNHNSHNNNHH2NNOHNNNHN6-巯基鸟嘌呤inosine6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）(8-azoguanine)(6-mercaptoguanine)/məkæptɔ`pjurine//æzɔ`gwa:ni:n/目录Analogsofaminoacids:H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2Gln氮杂丝氨酸（azaserine）6-重氮-5-氧正亮氨酸(diazonnorleucine)InhibitthereactionsoftheGln/eizə`seri:n/AnalogsofFolicacidR=H，aminopterin,氨喋呤R=CH3，methotrexate,氨甲喋呤,MTXNNH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHNNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNO