肺癌的早期诊断

肺癌早期诊断进展北京军区总医院呼吸内科陈杭薇前言绝大多数肺癌发现已为晚期，姑息治疗，生存期短。如果临床上能早期诊断将明显改善预后。肺癌发现晚，主要缺乏高危人群有效早期诊断方法。原位癌治愈的可能性近100％，更多发现早期肺癌，才能改善预后。发展新的诊断方法，就能提高生存率。目录1.胸部影像学2.自荧光纤支镜（AFB）3.支气管内超声（EBUS）4.荧光共聚焦显微镜（FCFM）支气管镜5.电磁导航支气管镜（ENB）6.细胞和分子生物学一、胸部影像学一、胸部影像学为提高周期型肺癌的早期诊断率，学者探讨低剂量螺旋CT检查筛查价值。目前大部分研究认为CT早期发现肺癌作用是肯定的。根据年龄、吸烟史等危险因素的不同，肺癌的发生率波动在0.1%-0.8%。一、胸部影像学7个临床试验显示CT发现早期肺癌的稳定性，I期肺癌的发现率分别为71%–100%。总体5年生存率大于71％，I期肺癌诊断治疗后5年生存率92％。但也有研究认为CT仅提高早期肺癌检出率，但在降低肺癌死亡率方面作用不明显。这可能和CT检查不能发现那些生长迅速，早期转移的肿瘤有关。一、胸部影像学最新临床试验结果，CT较胸片能提早1年诊断肺癌，每次CT检查可多获得0.019年的生存时间，降低15％死亡率。低剂量CT（LDCT）目前认为在早期发现肺癌方面和普通CT类似，到美国NLST试验荷兰和比利时NELSON试验结束，会给我们进一步证据。一、胸部影像学PET－CT诊断肺癌的敏感性，特异性达85％左右，大大超过常规CT。在肺癌分期，远处转移的鉴别中有重要价值。昂贵价格和10％左右假阳性率限制PET-CT应用。二、自荧光纤支镜（AFB）二、自荧光纤支镜（AFB）中央型肺癌，支气管腔内病灶，最初CT不能显示，支气管镜检查才能发现。偶有临床上见到痰恶性细胞，而支气管镜仍无法看到病变。因为常规白光支气管镜不能发现粘膜和粘膜下早期病变，需数月甚至2到3年才能出现肉眼可见病变。二、自荧光纤支镜（AFB）自荧光技术利用组织自荧光的不同特性来观察和分析气管和支气管粘膜病变。病理状态时，疾病过程引起的相关组织的结构完整性变化可改变或抑制其自荧光。故发射出的荧光强度极低，不能被肉眼看见。二、自荧光纤支镜（AFB）技术的进步，可将现代精密照相机，计算机控制的图像分析技术和肺-图像荧光内镜系统连到光纤支气管镜上，对气道做自荧光检查。在气管支气管树上异常荧光区域粘膜的活检可增加对小的恶变前病灶（发育异常）或早期恶变（原位癌）的检出率。二、自荧光纤支镜（AFB）欧洲大样本研究1173位年龄40岁且吸烟指数大于20年支人群，分别使用常规支气管镜和联合AFB进行检查。后者检出5.1％的人群存在肿瘤侵袭前病灶和原位癌，而常规气管镜仅检出2.7％（p＝0.037）,用AFB指导活检，可以将常规方法的敏感性从57.9％提高到82.3％。二、自荧光纤支镜（AFB）另有研究也表明，AFB联合常规气管镜提高了中重度不典型增生和原位癌的相对敏感性和特异性。AFB虽能提高早期中央型支气管肺癌诊断率，但因支气管镜直接观察的范围有限，尤其对周围型肺癌的诊断意义不大，故无法作为肺癌筛查手段。二、自荧光纤支镜（AFB）AFB对长期大量吸烟，中央型鳞癌的高危患者，特别是影像学检查阴性而反复痰血患者更有重要意义。还能对各种介入性操作，不可手术的肺癌腔内治疗，确定病变部位，指导治疗。此项检查除了略延长检查时间外，并没有增加明显并发症。三、支气管内超声（EBUS）三、支气管内超声（EBUS）现代诊断技术，如CT和MRI扫描对肺癌的分期无法完全精确，诊断累及淋巴结病变仅达50％左右。一些作者建议对肺癌患者应行经纤支镜针吸活检来提高分期准确性。外部超声无法检查气管旁和肺门区域，经食道超声也不行,只有EBUS检查才能达到这一目的。三、支气管内超声（EBUS）目前有两种检查方法一种是在支气管镜顶端放置旋转传感器，提供沿气管镜长轴360度的图象。另一种是在气管镜顶端放置的线性传感器，可以提供和长轴平行50度的图象。三、支气管内超声（EBUS）EBUS的作用主要有三方面1.增加孤立肺结节活检的阳性率。2.增加普通经气管镜针吸活检(肺门和纵隔淋巴结)的阳性率，更好的进行肺癌分期而指导治疗。3.增加早期支气管内肿瘤（原位癌）的检出率和进行局部治疗。三、支气管内超声（EBUS）研究表明在使用旋转传感器对2cm的孤立肺结节活检时，EBUS将检查阳性率提高到70％以上。在纵隔和肺门阴影的检查，EBUS也较盲法有更高的阳性率。三、支气管内超声（EBUS）对淋巴结分期，EBUS也有其优越性，在适当条件下可发现小到2－3mm的淋巴结。将EBUS与气管内针吸活检结合起来，明显提高诊断率并减少并发症。纵隔淋巴结分期决定了NSCLC患者治疗策略和预后。三、支气管内超声（EBUS）有学者使用EBUS正确评估了207例患者中172例（71％）的纵隔淋巴结分期。平均淋巴结大小为1.7cm。另一项200例患者的研究，EBUS引导的淋巴穿刺与常规气管内针吸活检相比，淋巴结分期的准确率在隆突下相似，而在其它组的淋巴结中,EBUS的准确率就明显提高了。三、支气管内超声（EBUS）在PET-CT阳性的纵隔淋巴结中，EBUS用来指导淋巴活检。EBUS和超声内镜（EUS）联合使用，EUS可以达到某些EBUS不能达到的部位。两者相补，从而对大部分纵隔淋巴结进行准确穿刺，以期达到完全代替纵隔镜的效果。三、支气管内超声（EBUS）EBUS通过对气管粘膜下结构的观察，可发现CT不能发现的肿瘤。在气管镜下发现的肿瘤仅75％能够被放射线检查发现，一些所谓的早期支气管肺癌患者中，可发现支气管壁肿瘤的浸润，甚至局部淋巴结肿大。三、支气管内超声（EBUS）一项研究结果EBUS正确检查出了24例肺癌患者中23例支气管肿瘤浸润深度，敏感性和特异性均较CT高。对其中18例早期NSCLC或原位癌患者中的9例进行光动力治疗，随访32个月未发现有肿瘤复发。三、支气管内超声（EBUS）EBUS还能发现纵隔的浸润，如腔静脉或主动脉。在鉴别支气管壁是否被纵隔肿瘤浸润时，EBUS也优于放射学。日本学者研究表明，初学者在局麻下就能安全应用，没有明显副作用。另一研究:对于大多数病例，对很局限的肿瘤，EBUS的术前局部分期相当于术后组织学结果。三、支气管内超声（EBUS）一项随机前瞻性研究：为早期发现局部肿瘤，将EBUS和荧光纤支镜结合起来，能明显提高支气管壁良﹑恶性病变的鉴别诊断水平。进一步前瞻性研究将与常规方法比较，并改进包括多普勒超声解剖学，组织计算分析加活检，提高诊断水平。四、荧光共聚焦显微镜（FCFM）支气管镜四、荧光共聚焦显微镜(FCFM)尽管自荧光纤支镜能更多地发现支气管内早期肿瘤，有70％左右的敏感性，但特异性较低，有报道仅25％－50％。因此近年来又发展了荧光共聚焦显微镜（FCFM），以期从支气管镜中获得无创的组织学图象，进一步提高活检的特异性。四、FCFMFCFM能显示支气管细支气管壁粘膜下网状板的清晰图象。因癌前病变中，会存在基底膜网状板纤维结构的变化。检查时将1mm的共聚焦微探头装入支气管镜的工作通道，通过探头和支气管壁直接接触，从而得到粘膜层的显微图象。图象可深达支气管壁下50μm。四、FCFM但FCFM其检查范围较小，对一位患者所有的支气管壁进行检查显然不太可能。因此，需要首先进行自荧光支气管镜筛查，对其中可疑病变部位再选择地进行FCFM检查，即所谓的“光学活检”。大大提高了支气管镜活检的阳性率，避免不必要的阴性部位活检和重复操作。四、FCFM最近一项体内试验研究：FCFM准确发现22例支气管上皮化生、19例发育不良、5例原位癌和2例浸润性癌患者。再联合使用支气管镜，在最小的组织损伤条件下，又观察到和癌前病变有关的支气管基底膜变化，甚至是原位癌。五、电磁导航支气管镜（ENB）五、电磁导航支气管镜（ENB）常规支气管镜对小于2cm的肺外周病灶诊断阳性率仅为14％－50％。电磁导航支气管镜（ENB）是为了提高常规支气管镜对周围肺病灶检查的阳性率而发展的。其原理是基于CT获得肺和支气管完整的数字图象，进行三维重建，创建支气管树结构的三维虚拟结构。五、电磁导航支气管镜（ENB）检查时由计算机控制定位探头，将探头引导至CT中确定的病灶部位，最后通过活检针进行活检。由于计算机定位准确，故可大大提高活检的精确性，提高诊断阳性率。五、电磁导航支气管镜（ENB）ENB包括四个部分1.和计算机相连的电磁定位板；2.可以向八个方向转动的可操纵的传感探头，以便在支气管树中导航支气管镜；五、电磁导航支气管镜（ENB）3.可接探头、毛刷、活检针的外接工作通道；4.可将CT图象重建成为虚拟的仿真三维支气管图象的计算机软件系统。探头在支气管树中的位置可以通过电磁定位板反应在计算机软件中，从而引导探头到达病灶的位置。五、电磁导航支气管镜（ENB）ENB可以使支气管镜对镜下甚至透视下不可见的肺部周围病灶以及纵隔病灶进行活检，并可指导气管内针吸活检。五、电磁导航支气管镜（ENB）一项研究在接受检查的全部54例患者中，并发症和常规支气管镜检查无明显差别。肺周围病灶平均大小22.8mm，ENB的活检成功率为74％。对于纵隔淋巴结，平均大小在28.1mm时，活检的成功率为100％。五、电磁导航支气管镜（ENB）另一项研究：无论病灶大小，ENB对周围型肺病灶的检查成功率可达67％，检查时间为30分钟左右，平均导航误差在9mm左右，右中叶病灶检查成功率最高（88％）。五、电磁导航支气管镜（ENB）ENB有较高的操作要求，术者必须熟悉CT三维图象的导航方向，并注意呼吸运动对支气管位置的影响，使虚拟图象和实际图象尽可能吻合，同时熟练操作探头在支气管内的运动。每位操作者一般需要数次不等的检查后才能熟练掌握。五、电磁导航支气管镜（ENB）与常规支气管镜相比，ENB对周围型肺病灶和纵隔淋巴结活检阳性率高，并且可以避免X射线透视对人体的伤害，有很好的发展前景。五、电磁导航支气管镜（ENB）但其诊断成功率尚显不足，仅70％左右，检查时间也较长。但随着计算机三维技术的日益进步，必然会大大提高ENB定位病灶的准确性，从而使该技术逐渐成熟。六、细胞和分子生物学六、细胞和分子生物学痰液检查中，只有根据形态学方法得到的直接结果，才能为诊断提供重要参考意见。如鳞状细胞化生和发育不良之间的差别，只有靠细胞病理学检查才能鉴别。六、细胞和分子生物学痰液新的检查方法1.液基薄层细胞学制片(ThinPrep)技术，可让常规痰液检查的恶性细胞发现率明显提高。2.24小时痰液凝固沉渣切片检查，其阳性率明显优于痰液涂片，如果将两种痰检方法联合其检查阳性率会更高。六、细胞和分子生物学一项前瞻性研究：将自动痰分析仪应用到筛选恶变并有核DNA含量变化的细胞中，结果表明此方法可作为无创和敏感的方法来发现痰中的恶性变化。在分析后，再由细胞病理学家核对，提高了准确性。六、细胞和分子生物学中央型肺癌，可成功地用以上方法早期发现恶变。对于痰细胞分析发现病理改变的病例，进一步连续诊断性检查。在进行痰细胞自动分析时，应按标准方法准备痰标本，节省时间。在一项1123例肺癌高危人群的筛查中，最终370例患者诊断为肺癌。六、细胞和分子生物学研究：使用自动DNA－细胞计量术检查出40％的肺癌和35％的I期肺癌，而常规的痰细胞学检查仅能发现16％。将来也有可能将某些明确的分子生物学标记物与痰细胞自动分析结合，应用肺癌高危人群的筛查。六、细胞和分子生物学用分子生物学的方法检测肺癌早期的基因及分子改变,使得肺癌的分子早期诊断成为可能。常用的检测技术包括PCR、RT一PCR及基因芯片技术,已较广泛应用于痰液、支气管刷检、支气管肺泡灌洗液、组织活检、外周血和骨髓标本的检测。六、细胞和分子生物学肺癌分子学检查还包括多种分子标记物，如K-ras和p53突变和p16(INK4A),RASSF1A和NORE1A的超甲基化、端